就在杨秀被罢黜的同一年，隋文帝家里发生了更大的变故，那便是独孤皇后去世了。这一年的八月二十四日，独孤皇后在永安宫与世长辞，活了五十九岁。她与隋文帝做了整整四十五年的夫妻，如果说对隋文帝一生影响最大的人，莫过于这位老妻。
独孤皇后嫁给隋文帝杨坚时只有十四岁，婚后几个月，她的父亲独孤信就被权臣宇文护逼迫自尽，从此家道中落。杨坚因为不肯投靠宇文护，仕途上不得志，甚至一度有生命危险。但是政治上的残酷，并没有影响他们的夫妻感情，两人相互依靠和扶持，最终等到了宇文护倒台的一天。
宇文赟登基后，他们的女儿杨丽华成为皇后，但这个女婿对老丈人杨坚猜忌日深，竟然要逼杨丽华自尽。在决定家族命运的关键时刻，又是独孤伽罗只身闯宫，向宇文赟求情，使得事情有了转机，挽救了女儿和家族的命运。宇文赟暴亡后，杨坚对于是否出山犹豫不决时，独孤伽罗派使者向丈夫带话，让杨坚吃了定心丸。
可以说，在杨坚成为隋文帝之前，关键时刻总能看到独孤伽罗的身影，从这个意义上说，她不是一个普通的女子，而是具有非凡勇气和胆识的女政治家。
杨坚登基称帝后，第一时间册立独孤伽罗为皇后，但她并不满足于在后宫生活，而是努力成为隋文帝的贤内助，史书上说：“上（文帝）每临朝，后辄与上方 辇而进，至阁乃止。”每次隋文帝上朝，独孤皇后必与之辇车同行。“候上退朝而同反燕寝，相顾欣然”，等到隋文帝下朝，她早已等候，两人一起回宫。从这些记载看得出，即使做了皇帝，隋文帝也不愿按照礼仪规矩和爱妻分居，他们夫妻像从前一样，同寝共食。帝后像平常夫妇一样常年相顾欣然、同起同居、形影不离，这在中国历史上极其罕见的。史书上明确记载的只有两对，除了隋文帝和独孤皇后，另外一对是明朝时的明孝宗和张皇后。
独孤皇后经常对隋文帝提一些建设性的建议，“使宦官伺上，政有所失，随则匡谏，多所弘益”。对这些意见，隋文帝基本都能采纳，“后每上言及政事，往往意合”，因此，当时将两人尊称为“二圣”，开皇年间的许多政策，独孤皇后都参与其中。所以，隋朝的许多政治决策，其实很难分清到底是隋文帝的主意还是独孤皇后的主意，应该讲，“开皇之治”的军功章中有独孤皇后的一份。
尽管受到隋文帝如此的恩宠和信任，但独孤皇后却非常自律。严以律己表现在几个方面：一是生活节俭，这是隋文帝夫妇共同的优点。《隋书》里记载了一个故事，开皇初年，突厥和隋朝互市，有人出售一筐价值八百万钱的珍珠，有些人劝独孤皇后买下来，独孤皇后说：“非我所须也，当今戎狄屡寇，将士罢劳，未若以八百万分赏有功者。”珍珠并非必需品，如今我们和突厥打仗，将士们都已经非常疲惫，如果国库有八百万钱，不如拿出来犒劳有功的将士。
二是管束外戚。外戚专政是不少王朝垮掉的重要原因，独孤皇后少女时代便父母双亡，隋文帝称帝后，为了弥补独孤皇后内心的遗憾，给予了岳父独孤信家族和岳母崔氏家族很高的礼遇。独孤皇后虽然对娘家人的感情很深，但尺寸却很分明，她对外戚的态度是“贵而不用”，生活上可以给予很多关照，但却不让他们身居高位，染指权力。正是由于独孤皇后严格的管束，隋文帝一朝，几乎没有受到外戚干政的困扰。
有一次，大都督崔长仁犯法当斩，一向执法甚严的隋文帝考虑到崔长仁是皇后娘舅家的表兄弟，想赦免他。独孤皇后闻知，对丈夫说：“国家之事，焉可顾私？”我怎能因亲私之情而置国法于不顾呢？大义灭亲阻止了丈夫的徇私之举，最后“长仁竟坐死”。
独孤皇后虽然经常给隋文帝提建议，贡献自己的政治才华，但是却能始终把握好尺寸，绝不干权乱政。有人为了讨好独孤皇后，上奏说：“根据《周礼》，百官之妻的命妇头衔都应由皇后授予，请求恢复古制。”独孤皇后认为如果这样做，便开了后宫公开参与政务的先河，发展下去，很有可能会发展到干扰朝政的地步，所以她坚决予以拒绝。
隋文帝脾气暴躁易怒，陪在身边的独孤皇后也常常充当他与大臣之间的缓和剂。大理少卿 赵绰正直刚毅，屡次纠正隋文帝违法量刑的错误行为，有人曾诬告赵绰，隋文帝查明真相后，勃然大怒，要将诬告之人问斩。赵绰认为其按律不当死，隋文帝很不高兴，拂袖退往内宫。赵绰追入宫中又谏。恰好独孤皇后在座，她很赏识赵绰的品性，命人赐给他金杯酒，饮完后又把金杯一并赐给了他。隋文帝这时也转怒为喜，接受赵绰意见，同意赦免罪犯死刑，改判革职流放。(www.xing528.com)
按说以独孤皇后这样的表现，堪称“一代贤后”。但在后世中，她却总是以悍妇的形象出现，特别是杀掉了隋文帝所宠爱的尉迟迥的孙女，逼得隋文帝离宫出走，更让独孤皇后背上了千古第一奇妒之名。
独孤皇后这样做，是因为她是“一夫一妻”制的坚定拥护者，即使皇帝也不能例外。事实上，早在两人成亲时，对此就做过约定。隋文帝登上帝位后，两人继续信守彼此的誓言，长年六宫虚设，儿女皆为皇后所生，隋文帝好像对此并不在意，史书上都是对两人恩爱甜蜜夫妻生活的记载，如“帝未登庸，早俪宸极，恩隆好合，始终不渝”“恩礼绸缪，始终不易”“高祖与后相得”“高祖与独孤后甚相爱重”，等等，五十岁的隋文帝曾经得意地宣称自己“旁无姬侍，五子同母”。而且还拒绝吐谷浑进献美女填充后宫的外交示好举动，并且一并禁止隋朝藩国向他进女。
史书中一个无意记录的生活片段，从侧面可以窥见两人的感情，“元德太子昭……三岁时，于玄武门弄石师子，高祖与文献后至其所。高祖适患腰痛，举手凭后。昭因避去，如此者再三。”元德太子杨昭是杨广的嫡长孙，一直生活在隋文帝夫妇身边，这个场景说的是隋文帝腰疼不便时，不假思索地抱着妻子，完全是一种本能的反应。看着祖父祖母这么亲热，守礼的小孙子不好意思回避了三四次。
直到开皇末年，隋文帝和皇后都近花甲之年时，他才动了一点绮念，于是发生了尉迟迥孙女被杀的事件。虽然有这样的风波，但从整体上看，隋文帝和独孤皇后的生活非常和谐，两人互助互爱，相扶相持走过了四十多年。在隋文帝一生风云诡谲的岁月中，独孤皇后始终是他最亲密的爱人、知己、智囊和精神支柱。
另外一件让独孤皇后被吐槽的事情便是改立太子。从后世之人的角度看，这实在是一个大败笔，也是隋朝早亡的关键所在。但放在当时，独孤皇后力主废黜杨勇而改立杨广，并非是一个愚蠢至极的决定。因为杨广无论才干和道德都远胜于杨勇，不仅隋文帝和独孤皇后这样认为，在群臣的眼中杨广也被公认为是最优秀的一位皇子，如果说立贤不立长，杨广无疑是更好的选择。
因此可以说，独孤皇后和隋文帝选择杨广，完全是从巩固江山社稷的出发点来考虑的，而不是一己之私。事实上，杨广登基后，确实做了一些大事，建立了相当的功业，他的失败不是因为荒淫无道，而是好大喜功、用力过猛，想在短时间追求丰功伟业，而完全不顾百姓的死活，最终导致众叛亲离。《隋书》中将独孤皇后力主易储说成“德异鸤鸠，心非均一，擅宠移嫡，倾覆宗社”，好像完全是出于儿女私情，最后导致社稷倾覆，这样的说法有失偏颇，颇有些“事后诸葛亮”的意思。
独孤皇后的去世，对隋文帝的打击相当巨大，但人死不能复生，他能做的就是把葬礼办得更加隆重一些。皇后丧事由尚书左仆射杨素亲自负责。杨素不仅要统筹安排丧葬各项事宜，身为宰相的他居然带着人马日晒雨淋，亲自到荒郊野外为皇后寻找福地。选好地址为皇后建设山陵时，杨素始终坚持在第一线，凡事亲力亲为，连隋文帝都被他感动了。
隋文帝后来在表彰杨素的诏书中称，“杨素经营葬事，勤求吉地，论素此心，事极诚孝，岂与夫平戎定寇比其功业！”杨素为皇后寻访山陵办后事的功劳，比他南征北战平戎定寇的功绩还重要，要知道杨素是平陈统一全国的一支主力，之后又转战江南各地两年多平叛，而且数次出击突厥获得大胜。由此看出，隋文帝对独孤皇后后事的重视程度。
隋文帝为独孤皇后确定的谥号为“献”，根据谥法的解释：聪明睿智曰献、贤德有成曰献、智能翼君曰献，评价很高，准确概括了独孤皇后的一生。同年闰十月，已经六十二岁的他，决定亲自为妻送葬，术士萧吉劝谏和告诫道：“根据阴阳书，皇帝今年送葬对自身是不利的。”晚年迷信的隋文帝却对此置之不理，冒着严寒亲自奔波了数百里把独孤皇后送到泰陵陵园，亲眼看着陪伴了自己四十五年的爱妻下葬，陪着心爱的独孤皇后走完人生最后一程。
一年多后，即将走到生命尽头的隋文帝对负责营建山陵的大臣何稠嘱托道：“汝既曾葬皇后，今我方死，宜好安置。属此何益，但不能忘怀耳。魂其有知，当相见于地下！”你曾经安葬了皇后，如今我也要死了，你同样要用心安置。嘱咐这么多是为什么呢？只是因为忘怀不了皇后啊！如果灵魂真的有知觉，一定要让我们夫妻在黄泉之下团聚。
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