汉朝建立后，在博望侯张骞的影响下，多次派使者经滇国出使身毒国，“至滇，滇王尝羌乃留，为求道西十余辈。岁余，皆闭昆明，莫能通身毒国”。[12]汉武帝只不过想借道西行，派出十多批使者，一年多的时间，竟然被都滇王尝羌借故留下，一直未能去到身毒国。于是，汉武帝直接派使者招降滇国。大汉使者到来，“滇王与汉使者言曰：‘汉孰与我大？’及夜郎侯亦然。以道不通故，各自以为一州主，不知汉广大。”[13]留下夜郎自大的千古美谈。
为此，汉武帝派王然于以打败南越诛灭南夷之兵，威逼滇王入朝请降。“滇王者，其众数万人，其旁东北有劳浸、靡莫，皆同姓相扶，未肯听。劳浸、靡莫数侵犯使者吏卒。”[14]滇王尝羌以其有数万之众，而且还有劳浸、靡莫同姓兄弟相帮，不仅不听，还数次杀了使者，惹得汉武帝大怒。
西汉元封二年（前109），汉武帝以名将郭昌为统帅，“发巴、蜀兵击灭劳浸、靡莫，以兵临滇。滇王始首善，以故弗诛。滇王离难西南夷，举国降，请置吏入朝。于是以为益州郡，赐滇王王印，复长其民。”[15]巴、蜀之兵大举进攻劳浸、靡莫，攻城略地，一直兵临滇国都城——滇池（今晋宁）城下，滇王被迫举国投降，接受西汉的统治。汉武帝赐予滇王尝羌“滇王王印”，治益州郡，治所在滇池县（今晋宁）。
滇王尝羌乃楚苗裔，颇受汉武帝眷顾。闭大汉西通身毒国之路、杀来使，兵临城下才降，汉武帝非但没有降罪于他，反倒赐其王印。难怪太史公一再感叹“滇小邑，最宠焉”，“汉诛西南夷，国多灭矣，唯滇复为宠王”。
范晔在其《后汉书》中也记载了汉武帝对滇王尝羌的礼遇：“滇王者，庄蹻之后也。元封二年，武帝平之，以其地为益州郡，割牂柯、越巂各数县配之。后数年，复并昆明地，皆以属之此郡。有池，周回二百余里，水源深广，而末更浅狭，有似倒流，故谓之滇池。”[16]可谓厚爱有加。
益州郡是中原王朝对云南实施全面统治的开端。汉王朝在云南设立24县，在劳浸、靡莫之属的今曲靖地区设置了味县（今麒麟）、牧靡（今寻甸）、铜濑（今马龙）、同劳（今陆良），未形成统一的区划，隶属于益州郡。在今天曲靖市管辖的会泽县设堂琅县，在今宣威市设存鄢县，隶属于犍为郡。两县设置于西汉建兴六年（前135），是曲靖最早设置的县级建制。西汉元鼎六年（前111），在今富源设平夷县、在今罗平设漏卧县、在今师宗设漏江县（今泸西、师宗部分），三县均隶属于牂牁郡。郡县制的设置，改变了诸部林立、不相统属的局面，有利于中央王朝管辖治理和诸部族经济政治文化发展。
汉王朝推行“移民实边”政策，迁徙中原汉族士卒、豪强及罪人来到益州。汉民族不断进入，他们垦殖、屯田，“变服从俗”，与原住民相融共生，实现了中央政权最早对西部的开发，为经济社会发展带来便利。
汉王朝在西南夷实行边郡制度，推行边郡政策，“以其故俗治，毋赋税”，“由土长解纳土贡”。尊重当地习俗，扶持当地部落酋长管理属地，免除百姓税赋。边郡政策的实施，促进了益州郡社会的稳定和经济的发展。(www.xing528.com)
为更好地经营西南地区，汉武帝派唐蒙拓宽五尺道，“山道广丈余”，称之为“朱提道”，成为当时云南与内地的主要通道，极大地方便了商贸和人员的往来，进一步促进了文化的传播与交流。
据《曲靖地区志》记载：西汉时期，今天曲靖的区境内已有铜矿开采冶炼业。堂琅（今会泽）矿民采矿炼银，就把含银的铅锌矿一同开采出来。[17]
《后汉书》中记载了当时益州的社会生活情形：“河土平敞，多出鹦鹉、孔雀，有盐池田渔之饶，金银畜产之富。人俗豪忲。居官者皆富及累世。”[18]那时的益州，有盐可挖，池塘广布，牛马被野；人们耕田捕鱼，采金炼银，生活富裕，民风彪悍。
公元9年，王莽篡权，激起了全国民众的愤怒。滇东一带僰人，在若豆、栋蚕、孟迁率领下，举起反抗王莽政权的义旗，杀死益州太守程隆。起义军壮大到20万人，王莽先后派冯茂、廉丹率军数十万镇压起义军，十年未克。今天曲靖市的辖境为此次起义的主要区域。王莽政权的残酷镇压，没有平息反抗的怒火，反倒激起更大范围的反抗。
“建武十八年，夷渠帅栋蚕与姑复、楪榆、梇栋、连然、滇池、建伶、昆明诸种反叛，杀长吏。”“十九年，遣武威将军刘尚等发广汉、犍为、蜀郡人及朱提夷，合万三千人击之。”[19]建武十八年（42），栋蚕再次率领滇东地区僰人起义，滇中一带的各民族部落也加入到起义的队伍，共同反对东汉王朝统治。东汉面对声势浩大的起义军队伍，王朝遣武威将军刘尚的官军只好退守朱提。起义军杀了益州郡各地的东汉官吏，控制益州郡大部地区。“（建武）二十年（44），进兵与栋蚕等连战数月，皆破之。明年正月，追至不韦，斩栋蚕帅，凡首虏七千余人，得生口五千七百人，马三千匹，牛羊三万余头，诸夷悉平。”[20]此次起义，是由滇东夷渠帅栋蚕、若豆发动和领导的，范围从滇东扩大到滇西，涉及大半个益州郡，是云南历史上第一次大规模反抗中央政权的民族起义。起义军“杀长吏”，驱逐汉族统治者，矛头直指新莽政权，历时数十年，牵制了王莽政权大批军事力量和重要朝臣，支援和推动了内地绿林、赤眉、铜马等起义军，沉重打击了东汉王朝的封建统治和地方豪强势力。
“东汉建初元年（76），堂琅县制造铜质‘堂琅铣’问世”，[21]流入中原各地。肃宗元和（85—88）中，益州郡“始兴起学校，渐迁其俗”。[22]开启了益州郡文化教育的先河。
东汉时期区曲靖境内郡县基本沿袭西汉设置，部分县归属有所调整，除存鄢（今宣威）并入犍为属国的汉阳县（今威宁），堂琅县（今会泽、巧家、东川）并入朱提郡（今昭通）外，其余各县的隶属未变。
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