消息很快传到广州。1925年6月2日，中华全国总工会等六个团体在广东大学操场举行援助沪案示威大会，有万余人参加。由中华全国总工会代表李森（李启汉）主持，罗亦农代表中国共产党发表演说。会后示威游行。
6月上旬，中共广东区委以中华全国总工会名义，派邓中夏、杨殷、杨匏安为代表赴香港联系和发动香港工人罢工，成立了“全港工团联合会”作为香港工人罢工的统一指挥机关。冯菊坡、刘尔崧、周文雍等负责组织发动广州工人罢工。
6月19日，省港大罢工爆发。
首先发动的是苏兆征等领导的香港海员、电车、印刷等行业的工人，其他行业群起响应，仅15天内罢工人数即达25万。
6月21日，广州沙面租界工人也宣布罢工。广州市英、日、美洋行及私人住宅雇佣的中国工人纷纷加入罢工行列，纷纷离港回到广州，与广州的罢工斗争合流。罢工浪潮激荡着整个广州社会。
1925年6月23日，省港罢工工人和广州的工农商学兵各界共10万人集会东校场，大会提出收回租界、海关和取消一切不平等条约等要求。
下午二时半，举行大游行。按工农商学兵次序列队，军界按粤军、警卫军、湘军讲武学校、黄埔军校入伍生、党军一、二团各连之次序上街游行示威。沿途高呼“打倒帝国主义”“取消不平等条约”“援助上海五卅惨案”等口号，航空局飞机也升空散发传单。
游行队伍沿惠爱路（现中山路）、财政厅前转入永汉路（现北京路）、泰康路、一德路、太平南路（现人民南路），到长堤直趋沙基（现六二三路）。
14时40分，当游行队伍的前队经过沙面西桥附近转入内街，后队（黄埔军校学生）行至沙基西桥口的时候，沙面英国军警突然向游行队伍施放排枪，停泊在白鹅潭的英、法、葡等国军舰也发炮轰击。由于事起仓促，路狭人稠，游行群众死伤惨重。据不完全统计，当场中弹死亡52人，重伤170余人，轻伤者不计其数，其中军校学生士兵死23人，伤53人。酿成震惊中外的“沙基惨案”，又称“六二三惨案”。
广东省长公署于当日照会英、法、葡三国领事，提出严重抗议，要求严惩肇事者，撤退外国兵舰，收回沙面租界，赔偿伤亡华人等。并照会各国，要求废除不平等条约。广东各界纷纷集会，援助罢工。(www.xing528.com)
6月27日，中华全国总工会在广州召开香港工人代表大会，通过“经济封锁法”“援助省港罢工工人办法”，决定成立“省港罢工委员会”以加强对罢工的组织领导。
1925年7月1日，广州国民政府正式成立；4日，广州市政府成立。国民政府支持罢工，并在经济方面给予支援。
1925年7月3日，中华全国总工会省港罢工委员会在东园（今东堤挹翠路与东园路交界处）成立，为罢工最高领导机关。罢工工人清除东园的野草瓦砾，盖起了一座座葵篷竹寮。同时组织工人武装纠察队，协同广大工人群众严密封锁沙面、香港，禁止粮食外流，扣押走私物资，厉行抵制英货。
罢工委员会以苏兆征、何耀全、林伟民、李启汉等13人为执行委员，苏兆征为委员长，聘请廖仲恺、汪精卫、邓中夏、黄平、杨匏安为顾问。下设干事局、财政委员会、纠察队、保管拍卖处、会审处、工人医院、宣传学校、文书部、招待部、庶务部、宣传部、交际部、交通部、游艺部等。中共广东区委在罢工委员会中设党团组织，由邓中夏任党团书记。
在东园大门挂着“中华全国总工会省港大罢工委员会”和“中华全国总工会省港大罢工委员会纠察队本部”两条长匾。
7月15日，选举产生了800余名代表组成的省港罢工工人代表大会，作为省港罢工最高议事决策机构。
罢工委员会组织了2000多人（最多时达5000多人）的工人武装纠察队，严厉抵制外货。使香港交通运输中断，食品供应断绝。随后又改变为单纯对英封锁，规定“凡不是英国货英国船及经过香港者，可准其直来广州”。
罢工期间，1925年7月21日，省港罢工工人筑路委员会决定筹建中山公路。该路自东山至黄埔，全长24公里，由罢工工人修筑。
1926年10月10日，省港罢工委员会在广东革命政府决定增加25%的关税附加税以安置罢工工人的条件下，发表关于停止封锁香港的布告，历时16个月之久的省港大罢工至此结束。过了不足一个月，11月6日，省港罢工委员会会址——东园被人纵火焚毁。仅存一座门楼和红楼前的一棵大树。省港罢工工人及社会各界纷纷谴责这一罪行。事后，罢工委员会发动罢工工人重建了罢工会址。
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