公元前221 年，秦并六国，海内一统。完成了统一大业的秦始皇随即巡行天下，前后凡五次。出于震慑东南地区的政治考虑，也许还有作为西北人对东南地区的那份好奇，秦始皇巡行活动的空间范围主要在东方和南方。第二次出行，他东至泰山、琅琊，转而南渡淮水，入南郡。渡过长江而达洞庭，至湘山祠，行程经过武汉周边。可以想见，在这位皇帝的眼里，那时的武汉及其周边地区还是人烟稀少、田畴未垦的蛮荒之地。不过，这丝毫没有减少他再次巡游的兴趣。十年之后，即公元前210 年，他南巡云梦，登九嶷山，行迹遍及武汉所在的长江中游地区。继而顺江东下，直至于海。秦始皇巡行天下，所到之处，均勒石铭功。在汉水、长江合流处至今还残留有石刻碑铭，相传为秦皇南巡所遗，所刻碑文为丞相李斯手书，是否确凿，还需进一步的研究考证。
秦始皇屡次南巡，行迹至于武汉周边，说明秦王朝对该地区统治的重视。事实上，秦王朝在武汉及周边地区的政治影响确实很大，我国首次出土的秦代实物文献——秦简，它的发掘地就在距武汉不远的云梦睡虎地。秦汉之际，武汉与云梦同属南郡，云梦睡虎地秦墓出土的竹简共1150 多支，简上刻有《语书》、《编年记》、《秦律十八种》、《郊律》、《秦律杂抄》、《法律问答》、《封诊式》、《日书》甲、《日书》乙、《为吏之道》等。睡虎地秦简是秦代法律条令的珍贵实物文本，为深入研究秦王朝的政治法律制度提供了可靠的依据。
秦始皇并灭六国，在全国设三十六郡，武汉地区属于南郡，南郡的治所在江陵，下辖十八县，武汉地区分属何县，尚不明确。直到西汉初年，即汉高祖六年（前201 年），汉朝从南郡中分出一部分，另设江夏郡。今天武汉的市域范围隶属江夏郡所辖之沙羡县，是武汉地区成为一个独立的县级行政区划的首次记载。(www.xing528.com)
不过，在秦汉时代的大部分时间里，武汉地区尚未出现与城市有关的任何迹象，只是到了东汉末年，龟蛇两山之间的自然人文景观才出现了历史性的变化，而导致这一变化的主要契机就是战争。
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