当北方的农民起义初期，并没有对湖广地域形成太过的伤害。但自1642年至1655年的十三年间，是巴陵历史上最为混乱和充满着腥风血雨的时期。
崇祯十五年（1642年）二月，张献忠率汇合后的农民军，攻陷舒城、六安，进克庐州，杀知府郑履祥。又连下无为、庐江，并在巢湖训练水军。接着又打败了总兵官黄得功、刘良佐的官军。张献忠农民军的胜利，使江南大震。凤阳总督高斗光、安庆巡抚郑二阳被逮治，起用马士英代之。十月，张献忠农民军被官军刘良佐部击败，张献忠率部西走郸水。“革左五营”北投李自成。左良玉为避李自成，尽撤湖广兵东下。张献忠乘机攻占黄梅[30]。
崇祯十六年（1643年）正月，张献忠率部乘夜攻下郸州。三月，农民军连下郸水、黄州、麻城。在麻城，张献忠招募得数万人。五月，农民军西取汉阳，从鸭蛋洲渡过长江，迅速攻占武昌府城。武昌为楚王朱华奎的王府所在地。守城官吏闻风而逃，楚王所募兵为之内应，大开城门迎接农民军[31]。张献忠处死楚王后，与部下分食其肉，同时把楚王宫里的金银珠宝统统拉走，用了数百辆车子也没拉完[32]。发银六百余万两，召集各地“流民”。
在武昌，张献忠自称“大西王”，建立了大西农民政权。设六部和五军都督府，及委派地方官吏。“改武昌曰天授府，江夏曰上江县”，并开科取士，招揽人才，共录取进士三十名，廪膳生四十八名，都授以州县官职[33]。这时，李自成也在襄阳建号称王，并对张献忠占据武昌十分不满。张、李两军实际形成了相互对立的两大农民军势力。此时，左良玉兵复西上，大西政权官吏多被擒杀[34]。张献忠自己感到自己力量薄弱，无法与李自成对抗但又不愿意与之结合，而官军追杀紧迫。面对这种局面他感到十分害怕，不得不考虑自己的去向，于是，遂决定南下[35]。五月，张献忠率部进入湖南境内，以二十万重兵攻取了岳州，随后进攻长沙。明总兵尹先民、何一德投降[36]。
在攻占岳州、长沙时，张献忠遇到了明长沙推官蔡道宪部的强烈抵抗。蔡道宪（1615-1643）崇祯十年进士，初授大理推官，后补长沙推官。当时，湖广巡抚王聚奎率领明军十三个营的兵力与大西军队鏖战于武昌一带。武昌失守后，蔡道宪请求王聚奎立即将部队撤退至岳州府驻扎，并对王聚奎说：“岳州和长沙唇齿相依，如果力守岳州，则长沙才能保住，且衡阳、永州才会守得住。”王聚奎不得已将部队转移到了岳州。这时，成天巡抚王扬基率领自己仅剩千余人直奔岳州。张献忠见岳州兵力大增，只得带领自己的部队向北边的蒲圻方向转移。王聚奎见敌人撤离了岳州，坚决要将自己的部队也撤离岳州。蔡道宪对王聚奎说：“敌人之所以撤离岳州，主要是因为有你的队伍存在。如果你一旦撤离走，岳州将不保，到时，长沙也将不保。”而王聚奎刚愎自用，不停劝阻，将部队向南撤离。
此时，岳州巡抚李乾德、总兵孔希贵率兵卒两万据守城陵矶，与张献忠的大西部队在洞庭湖上展开了激战。开始，官军取得了“三战三捷”的成果[37]。“献忠怒，百道并进。乾德等之支皆走。岳州城陷。[38]”张献忠夺取了岳州城之后，在岳州设立大西政权，委任了一大批官员。接着准备进攻长沙。据《流贼张献忠传》记载：张献忠占据岳州后，搜索了上千艘战船，准备从水陆同时进攻长沙。但待战船行至洞庭湖上时，忽然狂风大作，“覆舟百余，溺死数千人。故返岳州城。[39]”据《明丙寅府志》载：张献忠感到非常愤怒，为了发泄心中的愤懑，他命自己队伍押着从岳州城里抓来的大批妇女赶上战船，“连巨舟千余艘载妇女焚之，水光夜如昼。”接着，率领部队从陆上直逼长沙城。这时，平江生员童光楚带领家乡的兵民组成的队伍在新墙展开阻击战，终因寡不敌众而全部战死[40]。“张献忠破长沙，蔡道宪被执，拒降，被杀。时年29岁。[41]”(www.xing528.com)
当张献忠率军攻打长沙城时，岳州城内的守军已经空虚。官军于九月乘机夺回了岳州城，将大西政权委任的官员一并斩杀，而城内的老百姓已经全部逃亡。张献忠取得了长沙城之后，问讯岳州城失守，于十月返过来夺取岳州城。他从长沙到岳州时，顺道夺取临湘县城。临湘知县莆田林阻止抵抗。因临湘本无城墙固守，一时，知县被张献忠捕获。“莆田林不息抗骂不屈，断其手足杀死。[42]”接着将临湘县城洗劫一空。
十一月癸巳，张献忠利用明末官军爱财的习气，在三江口至洞庭湖一带水面上设置许多装载物资的船只，将自己的队伍隐藏在船只内，“以诱官军，邀击官军，杀溺无数”，岳州城又一次被张献忠夺回。
崇祯十七年正月，南宁侯左良玉[43]从武昌出发直奔岳州，与张献忠在岳州城下展开决战。最后被左良玉斩杀大西军千余首级，夺回了岳州城，同时发动了夺取长沙的战斗。张献忠只得放弃长沙城，回到岳州城下，组织舟船准备北渡向荆州进发。
当左良玉率军进入岳州城时，岳州城几乎摧毁殆尽，到处是断壁残垣，城内许多老百姓因双方激战惨遭杀害后，连尸体都无法埋葬。据《纪事本末》记载：“自是州府荆棘遍野，岳民无孑遗。”许多军官士兵见状感到十分悲伤，都痛哭流涕。
张献忠开始期望一路北上与李自成的大顺军队汇合。但此时整个形势发生了急遽变化。四月十三日子时，大顺新皇帝李自成一把火烧毁了北京城向西逃窜。五月三日大部队被吴三桂斩杀，大顺王朝已经寿终正寝。当张献忠得知这一讯息后，只得率大部队进入四川，以图将来发展[44]。
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