李渊举义旗入主关内后，秦王李世民率军向渭北进攻，房玄龄驱马前往军营谒见。李世民一见房玄龄，如同旧友相逢，署任他为渭北道行军记室参军。房玄龄既遇知己，就竭尽全力，知无不言。每当战役胜利时，众人都竞相搜求珍玩，唯独房玄龄先去网罗人才，送到秦王幕府。房玄龄遇到猛将、谋臣，就暗中与他们结交，使他们能为李世民尽死力。
太子李建成见秦王李世民威德功业日盛，对他产生猜忌。秦王曾到太子住所吃饭，中毒而归。秦王幕府人人震惊，但又无计可施。房玄龄对长孙无忌说：“现在怨仇已成，祸乱将发，天下人心无主，各怀异志，灾变一作，大乱必起。不但祸及幕府，还恐怕会倾覆国家。在此关头，怎能不再三深思呢！我有一计，不如奏请主公遵从周公诛杀兄弟的方式，对外抚宁天下，对内安定宗族社稷。古人的‘治理国家的人不能顾及小节’说的就是这个道理。这比家国沦亡、身败名裂要好得多啊！”长孙无忌说：“我也早有这种打算，一直没敢说出来。您现在所说的，与我的想法相合。”长孙无忌于是入见秦王献策。李世民召来房玄龄，对他说：“危险的征兆已呈现迹象，应该怎么办呢？”房玄龄回答说：“国家遭逢患难，古今没什么不同，不是英明的圣人，不能平定它。主公功盖天地，符合君临臣民的预兆，自有神助，不靠人谋。”
贞观元年（627），房玄龄代替萧瑀任中书令。唐太宗论功行赏，以房玄龄、长孙无忌、杜如晦、尉迟敬德、侯君集五人为第一。房玄龄晋爵邢国公。唐太宗对诸位功臣说：“朕奖励你们的功勋，给你们划定的封邑，可能有不当之处，现在你们可以各抒己见。”(www.xing528.com)
贞观元年，太宗论功封赏了房玄龄、长孙无忌等五人。
唐太宗的叔父淮安王李神通进言说：“高祖刚举义旗，臣就率兵赶到。现在房玄龄、杜如晦等一帮刀笔吏功居第一，臣有些不服。”太宗说：“义旗初举，人人追随，叔父虽然率兵前来，但不曾身经战阵。山东没有平定时，叔父受命出征。窦建德南侵，叔父全军覆灭。刘黑闼叛乱，叔父随军前往，方才破敌。房玄龄等有运筹帷幄之策、安邦定国之功。汉朝的萧何，虽然没有征战的功劳，但他指挥谋划、助人成事，因此功居第一。叔父是皇家至亲，对你的确没什么可以吝惜，但朕却又不可因此私情而让你与功臣接受同等的赏赐。”起初，将军丘师利等都居功自傲，准备陈说怨愤，等见到李神通理屈后，他们互相议论说：“陛下赏赐极为公正，不徇私情，我等怎能妄加陈述呢？”
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