陈霸先的策略无疑是正确的，因为内部很快就乱了。
吴兴太守杜龛、义兴太守韦载、吴郡太守王僧智联合起兵，又在三吴地区点起了战火。杜龛是王僧辩的女婿，而王僧智则是王僧辩的弟弟。陈霸先先派周文育率军进剿，结果吃了败仗，陈霸先留下侯安都、杜稜镇守建康，亲自出马征伐。
陈霸先前脚刚走，建康城也出事了。谯、秦二州的刺史徐嗣徽联合南豫州刺史任约，率领五千精锐偷袭建康，一举攻克了石头城，派出先头部队到达宫城城下。侯安都下令紧闭城门，偃旗息鼓，命令城内将士说：“胆敢到城墙上窥探敌人的，一律斩首。”示弱的同时，连夜积极备战。第二天，徐嗣徽率军抵达宫城外，经过一夜准备的侯安都率三百精锐，打开东西掖门出战，大败徐任联军，徐嗣徽仓皇逃回石头城，从此再也不敢进逼宫城。
陈霸先看上去四面楚歌，所幸东征还算顺利，他命韦载的弟弟韦翙成功劝降韦载，此时传来建康告急的军报，陈霸先命令周文育去对付杜龛，又派将军黄池、裴忌去收拾王僧智，自己则率军连夜回援建康。
建康形势进一步恶化，因为北齐出兵了。
北齐朝廷应徐嗣徽和任约的请求，派安州刺史翟子崇、楚州刺史刘士荣、淮州刺史柳达摩率领一万人马从石头城对岸的胡墅给徐任联军送去三万石米、一千匹战马。
这是陈霸先最担心的，徐任联军后勤补给源源不断，北齐的援兵也在路上，时间拖得越久，对自己越不利。他找来投降后一直被留在身边当参谋的韦载商议如何应对，韦载表示当前最危险的是敌人分兵占据通往三吴的道路，切断建康与三吴之间的联系，因此应在秦淮河南岸侯景当年营垒所在地修筑防御工事，再分出部分兵力切断敌人的粮道，方能稳操胜券。
陈霸先依计而行，命令侯安都夜袭胡墅，焚烧了一千多艘北齐战舰。令仁威将军周铁虎切断北齐军的运输线，擒获北徐州刺史张领州，又命韦载整修侯景原来的营垒，让杜稜率军驻守在那里。
陈霸先的这一套组合拳很见效，但危机并没有解除，因为北齐大都督萧轨率部已经进抵长江北岸，徐嗣徽留下柳达摩等驻守石头城，自己和任约亲自前往采石迎接北齐援兵，事实证明，徐嗣徽所为是臭棋一招。
侯安都趁机率军渡过长江，袭击了徐嗣徽在秦郡（今江苏省南京市六合区）的老巢，把在徐家缴获的琵琶和猎鹰，派人送到徐嗣徽那里，使其大为惊恐。接着，陈霸先指挥军队渡过秦淮河，烧掉北齐军队的木栅，杀敌上千人。徐嗣徽、任约听说战局不利，引导一万多北齐军队回石头城，但也被侯安都的水军击败。
陈霸先率军对石头城发动总攻，因为城内没有水源，吃水成为大问题，柳达摩请求讲和，但前提条件是陈霸先要先送人质过去。当时建康城粮食告急，不少大臣建议和柳达摩和解，并请求将陈霸先的侄儿陈昙朗送去当人质，陈霸先开始不同意，但拗不过众人。他说：“如果我违背了大家的意见，你们会说我舍不得昙朗，不以国家为重，现在我决定将陈昙朗送去做人质。但北齐人言而无信，我们这样做，他们会以为我们软弱，肯定会违背盟约的。北齐如果再次入侵，你们一定要替我殊死搏杀！”于是，将陈昙朗送到石头城，并与柳达摩结下盟约。
按照约定，柳达摩率军离开了石头城，徐嗣徽和任约见状也逃亡北齐，他们留下的马匹、武器、粮食不计其数，柳达摩回到北齐后，文宣帝高洋听闻他损兵折将，又与陈霸先私自结盟，勃然大怒，诛杀了他。
北齐军撤退给了陈霸先喘息之机，他集中兵力，派侄子陈蒨携同周文育攻克吴兴，杜龛败死，王僧智等逃奔北齐。二月，攻克会稽（今浙江省绍兴市），斩扬州刺史张彪。至此，除江州刺史侯瑱占据江州、豫章外，王僧辩余部都被平定。
一如陈霸先所料，北齐军队很快又来了，高洋派萧轨、库狄伏连等与任约、徐嗣徽合兵十万，向南梁杀来。陈霸先令侯安都、周铁虎驻守梁山，阻止北齐军队过江。北齐此时提出一个请求，只要交还萧渊明就退兵，陈霸先当即答应，但不巧的是，萧渊明此时因背上毒疮溃烂而死掉了，这下陈霸先永远无法满足北齐的要求了。
北齐军主力出动向建康而来，他们没有走水路，而是从陆路直扑建康，将在梁山的侯安都、周铁虎抛在身后，快速推进到建康周边，先头部队已经到了宫城城下。陈霸先根据战局变化，急令梁山守军回援。他亲自率部与敌军作战，战事一时陷入胶着。当时正值雨季，建康连天下大雨，积水有一丈多深，北齐军队每天立在烂泥之中，脚趾都烂掉了，煮东西吃则更加困难。宫城里的梁军相对要好，他们没有被水淹，而且还可以到室内避雨休息，但粮道被切断，无法长久坚持下去。陈霸先觉得是时候发动攻击了。(www.xing528.com)
天气稍稍转晴，陈霸先准备全线出击，在开战以前，他想让将士们饱餐一顿，但苦于粮食不足，正巧陈蒨从三吴地区送来了三千石大米、一千只鸭子，陈霸先下令煮米宰鸭，发给每人一包用荷叶包裹的饭，中间夹了几块鸭肉，这应该是现在荷叶饭最早的来源。
吃饱了饭的梁军恢复了战斗力，陈霸先率大军向北齐军杀来，正在双方打得难解难分时，从梁山回援的侯安都部袭击北齐军的背后。在前后被夹击下，北齐军大败，被斩杀了数千人，徐嗣徽和弟弟徐嗣宗被生擒，随后被斩首示众。梁军乘胜追击，全线告捷，收复了江乘、钟山等地，萧轨、王敬宝等四十六名北齐将帅被擒，只有任约等跑得快，逃过了长江。侥幸逃到长江岸边的北齐军士，用荻草绑成木筏渡江，好不容易划到江心，木筏却纷纷解体，军士们大多被淹死，尸体漂流到下游的京口，密密麻麻塞满了江面。
陈霸先取得了一场酣畅淋漓的大胜，下令将萧轨等被俘将领全部杀掉。作为报复，北齐杀掉了人质陈昙朗。
经过此役，建康城安全了。但陈霸先的喜悦是短暂的，面前的局势实在让他高兴不起来，中央朝廷掌控的地盘实在太小了，西魏占据了梁州、益州、雍州，北齐占领了两淮。剩下的地方大多被大大小小的军阀割据，主要包括占据荆州并依附西魏的萧詧，占据湘州的王琳，盘踞岭南的萧勃，占据郢州的萧循，占据江州的侯镇等。
一句话——支离破碎，国将不国。
陈霸先在消除北齐这个外患后，将目光转向了内部。他首先平定了江州，侯镇出降，接着派周文育消灭了广州刺史、曲阳侯萧勃，萧勃为手下所杀，岭南得以平定。
最难对付的是湘州的王琳。他原本是湘东王萧绎身边的随从，在平定“侯景之乱”时，王琳作为王僧辩的部将，屡立战功，战后被加封为湘州刺史。萧纪入侵江陵时，已经称帝的萧绎派他率军支援峡口，萧纪兵败被杀，王琳被封为衡州刺史。但萧绎生性多疑，看到王琳部众势大，便将他安置到相对偏僻的岭南，让他担任广州刺史。王琳对此很不满，对朋友主书李膺说：“我承蒙提拔，常想尽力效命以报国恩。如今天下还不太平，把我调到岭南，万一国家有急难，怎能使我效力呢？我想陛下不过是怀疑我罢了，我的欲求有限，难道还能和他争当皇帝吗？为什么不让我任雍州刺史，使我坐镇武宁。我自然会让兵士从事耕种，也能作为国家的屏障，如有紧急情况也可让朝廷得知，强似远放岭南，相距万里，一旦国家有变故，该怎么办？我不愿长期待在岭南，正是出于为国家考虑罢了。”李膺同意他的话却不敢替他上奏，王琳只好率部去镇守岭南。
王琳所言很快被验证，江陵被西魏军队围困，萧绎重新委任他为湘州刺史，令其火速北上勤王，但鞭长莫及，他率军走到半路时，西魏军队攻克了江陵，梁元帝萧绎被杀，王琳只好屯兵长沙，在这里扎下根来。
陈霸先除掉王僧辩后，对王琳一直极力拉拢，加封他为车骑将军、开府仪同三司，但他并不买账。王琳感到自己军力有限，为了自保，竟然称臣三国，即分别向北齐、西魏、南梁奉表称臣，这也是难得一见的怪事。
平定岭南后，陈霸先下一个目标转向王琳，以侍中、司空一职召王琳入京。王琳知道这是要“调虎离山”，不仅不予理睬，反而建造战舰，准备与陈霸先决一死战。
陈霸先派侯安都、周文育率军讨伐，他自己则要完成人生中一件最重要的事情——禅代称帝。还是沿用老套路，先是让梁敬帝晋升他为太傅、加黄钺，接着又提升他为相国、总领朝政，封为陈公，加九锡，陈国比照南梁朝廷设置百官，最后一步是加封为陈王。一步紧接着一步，在两个月内完成了全部程序。
太平二年（557年）十月，南梁最后一任皇帝梁敬帝萧方智禅位于陈霸先。陈霸先改元永定，国号陈，是为陈武帝。
南朝最后一个王朝时代拉开了帷幕。
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