萧鸾这时候也病了。事实上，他的身体状况一直不好，只是保密工作做得好。即使身体有恙，出席早朝和批阅文书从不中断，再加上他基本不出皇宫，所以朝野对萧鸾的健康状况一无所知，觉得这位皇帝身体棒棒的。直到萧鸾下诏让人在书籍档案中寻找蠹鱼当作药材，外面才知道萧鸾生病了。蠹鱼实际上是一种小虫子，生活在尘封已久的纸张或衣服中，因看上去像小鱼，而且呈银色，又称银鱼、白鱼，据说可以用来利尿，治疗偏头痛和呕吐。
萧鸾这次病得很重，为了驱病，他将所有的衣服都改为红色，但这只是心理安慰。萧鸾意识到这次可能很难挺过去，需要考虑身后之事了。他的长子萧宝义是个聋哑人，无法继承帝位。于是，几年前他册立次子萧宝卷为皇太子，这位太子还不到十五岁，生性多疑的萧鸾又开始担心，自己万一有个三长两短，萧宝卷是否能够顺利接班。
在此之前，萧鸾尽最大努力扫清障碍，为此他杀掉了齐高帝、齐武帝两位皇帝的二十九个儿子，又杀了居功自傲的萧谌和王晏，如今环顾四周，还有一个人让他放心不下，此人便是王敬则。
王敬则堪称政变专家，他出身贫微，母亲是个女巫，靠装神弄鬼维持生计，所以王敬则从小就没读过什么书，命运却格外垂青他，两次政变彻底改变了他的人生走向。一次是废杀前废帝刘子业，他与寿寂之联手弑君成功，宋明帝刘彧即位后，“以为直阁将军，封重安县子”，王敬则获得了人生中第一个将军称号和第一个封爵。第二次是他投靠萧道成，参与杀掉后废帝刘昱，成功帮助萧道成篡位成功。
作为南齐取代刘宋的大功臣，王敬则精明过人，善于见风使舵，所以在齐高帝、齐武帝时期春风得意，一直掌控着宫廷禁卫军。萧鸾即位后，对这位旧臣表面上优厚周到，但暗中猜忌提防。他晋升王敬则为大司马，却将其由建康外调到会稽。不仅如此，萧鸾屡屡派人去探望王敬则，名义上是关心，实则是探听王敬则的建康状况和最新动向，使者汇报说王敬则年老衰弱，大门不出，萧鸾这才放下心来。
但很快发生的一件事让萧鸾疑心再起。有一次，他派领军将军萧坦之带着五百名卫士去祭拜武进陵，在建康的王敬则的几个儿子以为要对自己的老爸动手，胆战心惊，不知如何是好，萧鸾听说后，派王敬则的世子王仲雄前往会稽安慰他父亲。王仲雄擅长弹琴，在辞别时，萧鸾特别把蔡邕制作的“焦尾琴”给他，让他弹奏一曲，王仲雄边弹边唱道：“常叹负情侬，郎今果行许。君行不净心，那得恶人题！”这首曲调叫作《懊侬曲》，歌词大意是：“常叹息有负心的人，情郎果然是这种情形。你的心不纯洁，怎么怪人评论！”这本来是一首埋怨负心汉的小调，萧鸾却听出了不同的味道，觉得这是在影射自己的滥杀，对王敬则父子更加猜忌。
萧鸾病重后，担心王敬则会作乱，便任命光禄大夫张瑰为平东将军、吴郡太守，领兵提防王敬则。谣言顿时四起，说朝廷要有大动作。王敬则听说后，对左右说道：“平东将军，东今有谁，只是欲平我耳。东亦何易可平，吾终不受金瓮。”金瓮就是毒酒毒药，每次萧鸾赐死大臣，都是用金瓮盛着毒酒而来。
一句话，他无论如何都不愿被毒酒所杀。
王敬则的女儿是时任徐州行事的谢朓的正室，他的第五子太子洗马王幼隆派正员将军徐岳去联络谢朓，让他追随王敬则，做好举事准备。王幼隆这件事情做得实在欠妥当，当时他老爸王敬则只是发发牢骚，并没有想作乱，王幼隆大概是太信任姐夫谢朓了，但没想到谢朓逮捕了徐岳，迅速将此事奏报朝廷。城局参军徐庶第一时间得到了密报，立即将消息转告了王敬则的同族侄儿王公林，王公林建议王敬则立即向齐明帝萧鸾上书，请求将王幼隆处死，然后不带卫士，单身乘船星夜赶往建康投案谢罪。王敬则对此犹豫不决，没有下定决心。
王敬则当夜召属下一起赌博，对众人说：“你们说我该怎么办？”没有人敢吱声，只有防阁丁兴怀说：“大人只有一条路。”王敬则听后默不作声。第二天一早，他召见山阴令王珣、台侍御史祖愿，两人一个是当地县令，一个是负责征收钱粮的官员，王敬则将刀横在膝上问：“动员军队，能集结多少人？库府财物又有多少？”王珣说：“全县士卒一时无法集合。”祖愿说：“财物大部分还未征收到。”王敬则对二人的回答很不满意，想要诛杀他们，王公林站出来劝他道：“所有事情都可以后悔，只有这种事情无法挽回，大人何不再想一想？”王敬则主意已定，将一口唾沫吐到王公林脸上，骂道：“我做我的事，与你小子有何相干！”随即公开起兵，要与萧鸾掰一掰手腕。
萧鸾听到这个消息，立即下令将留在建康的王敬则的四个儿子全部处死，王敬则的长子黄门侯王元迁此时正在徐州前线和魏军作战，萧鸾命令徐州刺史徐玄庆将其杀掉。
王敬则起兵时宣称拥立南康侯萧子恪，他是萧道成次子萧嶷的儿子，萧子恪知道此事的严重性，打死不愿意掺和此事。于是，听到这个消息后，他立即跑路，不知去向。萧遥光劝说萧鸾为了断绝后患，将齐高帝、齐武帝的孙子们都杀绝，先前已将两位皇帝的儿子都杀掉，这样一来，萧道成真是要断子绝孙了。萧鸾下诏，令两位先帝的所有孙子进宫，并下令每人最多只能带两个侍从，亲王是婴儿的，由乳母怀抱入宫。又令太医准备毒药，都水监准备几十口棺材，计划三更动手，对他们斩尽杀绝。
就在这千钧一发的时刻，萧子恪跑回建康，二更时分到了建阳门，请求拜见萧鸾。萧鸾此时已经入睡，到了三更时分，中书舍人沈徽孚和萧鸾亲信单景隽听到这个消息，没有按照原计划动手，想等萧鸾起来后再说。萧鸾刚起床，单景隽报告说萧子恪回来了，萧鸾大惊，急忙问道：“有没有动手？”单景隽如实汇报，萧鸾拍着床说：“萧遥光差一点误我大事。”接着下令赏赐被囚禁的诸王酒食，第二天全部遣返回家，晋升从会稽跑回来的萧子恪为太子中庶子。(www.xing528.com)
王敬则起兵非常仓促，手下的正规部队不多，所幸颇得民心，起事后，许多百姓拿着竹矛、铁锹，纷纷投奔追随，多达十余万人，一时间声势非常浩大。重病中的萧鸾下令前军司马左兴盛、后军将军崔恭祖，辅国将军刘山阳、龙骧将军胡松，率军在曲阿（今江苏省丹阳市）长冈构筑防御工事，又令右仆射沈文秀为持节、都督，驻防湖头（今南京市玄武湖东），防备从京口来的敌人。
王敬则率军猛攻左兴盛、刘山阳的两座营垒，他依靠人多势众，将朝廷军队团团围住，左兴盛见突围无望，下令拼死血战。就在此时，胡松率领的骑兵赶来，突然攻击叛军背后，追随王敬则的大多是当地百姓，虽然人多，但毕竟没有受过正规训练，也没上过战场，武器装备很差，根本经不住骑兵的冲击，顿时惊慌逃散，很快便土崩瓦解。
王敬则本来是坐轿子的，见状赶紧换马，打算单骑逃命，惊恐之下两次都无法爬到马背上，崔恭祖飞马赶到，一枪将王敬则刺倒在地，左兴盛军中的袁文旷冲上前去，手起刀落，将王敬则的人头砍下。
看上去很热闹的王敬则造反前后只持续了不到二十天。
由于追随王敬则的百姓很多，按律要杀很多人，晋陵太守王瞻上奏说：“愚昧的百姓极易被人煽动，不值得用法律制裁他们。”萧鸾准奏，王瞻一句话救了上万人的性命。
出卖自己岳父的谢朓立了大功，萧鸾论功行赏，封他为吏部尚书郎，或许是觉得官职来得很不光彩，他几次上书辞让，但萧鸾不准。谢朓的背叛惹来了杀身之祸，他的老婆王氏经常身怀利刃，打算刺杀他，为自己的父亲报仇，吓得谢朓终身不敢再见她。尚书郎范缜嘲笑他说：“你的才能当个吏部郎绰绰有余，但可惜对自己的老婆毫无办法。”说得谢朓满脸通红，羞愧难当。
消灭了最后一个心头之患，萧鸾走到了人生的尽头，在临终前，他叮嘱太子萧宝卷说：“做事不可人后。”就是说，一旦察觉王公大臣有异常举动，要立即诛杀，切不可被人抢先。
这算得上是萧鸾对自己人生经验的总结吧。
萧鸾的一生始终与杀戮联系在一起，清朝历史学家赵翼在《廿二史札记》中评价道：“盖天良难泯，帝亦动于心所不安也，然其后又卒皆诛死。然则齐明帝之残忍惨毒，无复人理，真禽兽不若矣。”
“禽兽不若”的萧鸾打死不会想到，自己杀光了萧道成的子孙，而他的子嗣后来也被杀戮殆尽，正所谓“积善之家必有余庆，积不善之家必有余殃”。
这世上终究还有一种东西，叫作报应！
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