选定萧昭业为接班人，是齐武帝一生中犯下的最大错误，但整体而言，萧赜的表现在南齐的诸位皇帝中应算是最不错的一位。
四十四岁才登上皇位的萧赜，做的第一件事情就是按照父亲萧道成的遗嘱，任命褚渊为录尚书事，王俭为侍中、尚书令，车骑将军张敬儿为开府仪同三司，从而确立了三位顾命大臣的地位。不过，这样的人事安排都是为了尊崇父命，他们并非萧赜想用的人。不久，褚渊死了。
萧赜顺利即位，最惊恐的人莫过于荀伯玉，他曾给萧道成打过小报告，险些让萧赜失去太子之位，尽管萧道成临终前嘱咐萧赜要善待这位大忠臣，但萧赜怎么可能放过他。不过，萧赜并没有立即动手，因为他知道荀伯玉和垣崇祖交情甚好，垣崇祖当时担任豫州刺史，他担心如果逼急了，他们两人会联手作乱。
垣崇祖长期处在抗击北魏的第一线，行伍出身的他不太懂政治，没有像其他人一样依附萧赜，和这位太子的关系不冷不热。有一次，萧道成召他回京商议和魏军的作战事宜，萧赜碰到垣崇祖时对他说：“对于社会上流传的你我之间的流言蜚语，我已经不放在心上。从今以后，我的荣华富贵就托付给你了。”萧赜把姿态摆得如此低，摆明是想拉拢垣崇祖。但垣崇祖没有发誓效忠，只是赶忙致谢，恰巧这时萧道成派荀伯玉去召垣崇祖入宫议事，议完事后，垣崇祖没有向萧赜辞行，而是连夜赶了回去。萧赜认为垣崇祖没有尽弃前嫌，便对他怀恨在心。
萧赜一面安抚荀伯玉，一面将垣崇祖调回京城。等彻底掌控局势后，他便下诏说两人密谋作乱，派人将他们逮捕处死。垣崇祖当年在寿阳城下水淹北魏大军，堪称韩信、白起再世，但最终没有死在疆场，而是死在内部斗争中，实在令人唏嘘不已。
清除荀伯玉、垣崇祖后，齐武帝萧赜下一个要收拾的是张敬儿。
张敬儿在平定沈攸之叛乱中立了大功，他率军奇袭江陵，端了沈攸之的老巢，使得其无处可逃，最终自杀而亡。此战后，萧道成对他格外信任，不断加官晋爵，最终获得了辅政的重任。但张敬儿是个典型的粗人，就如同他的名字一样，他的原名叫作张苟儿，以讹传讹便被称为狗儿，刘宋时宋明帝觉得这个名字太过粗鄙，给他改名为敬儿。
张敬儿打仗是一把好手，贪财上也毫不含糊，作为一个地方大员，但凡他看上的东西，想法设法都要弄到手。为此他还盖了一个大宅子，专门用来储藏这些搜刮来的财物。张敬儿官越升越大，从地方到了朝堂，对他来说却有个大苦恼，“敬儿武将，不习朝仪”，作为武将的他，对朝堂上的那些礼仪一窍不通，为了不出洋相，“乃于密室中屏人学揖让答对，空中俯仰，如此竟日。妾侍窃窥笑焉”。在进京前，他一个人在家苦练礼仪，看他不伦不类的样子，爱妾们都忍不住窃笑。
萧赜登基后对张敬儿颇为冷淡，这让他感到很不安，听到与他齐名的垣崇祖被杀的消息后，他更加寝食难安，生怕下一个掉脑袋的是自己，每天唉声叹气。就在张敬儿心情糟透的时候，他的夫人向氏为了劝慰他说道：“当年妾身感到手热得像火，大人晋升为南阳太守，元徽年间，妾身又梦到半身发热，大人高升为雍州刺史。如今妾身梦到自己浑身发烫，这又将预兆着什么呢？”没想到夫妻间的对话，不知通过什么途径传到了齐武帝的耳朵里，萧赜觉得作为辅政大臣，张敬儿已到了人臣之极，按照向氏的预言，再往上发展就要奔皇位去了。再加上听说张敬儿派人与山蛮部落联络，萧赜认为他可能图谋不轨，决定对他痛下杀手。
萧赜利用群臣到华林苑举行集体关斋的机会，当场下令将张敬儿逮捕。知道已无活路，张敬儿将官帽脱掉，扔到地上，恨恨地说道：“都是这玩意害了我。”没过几天，张敬儿和他四个儿子全部被诛杀。
历史上无数人因为“这玩意”而身首异处，家破人亡，却挡不住更多的人趋之若鹜，乐此不疲。
张敬儿的死还和一人有关，此人便是王敬则。他们两人的关系相当紧张，相互看不上对方。张敬儿认为自己进步是靠军功，而王敬则完全是凭着阴谋上位。张敬儿被确立为辅政大臣，王敬则也感到不服，嘲讽张敬儿为褚渊。张敬儿怼他道：“我的官都是在战场上所得，我不会去做华林阁的元勋。”王敬则的发迹，是因在华林苑参与了刺杀前废帝刘子业，后来又参与诛杀后废帝刘昱，手上沾着两个皇帝的鲜血。张敬儿这话说到了王敬则的痛处。
王敬则对此怀恨在心，而他对萧赜来讲是大恩人，没有他，皇位想必早归了豫章王萧嶷，萧赜对他感恩戴德，王敬则在萧赜面前说了张敬儿不少坏话，本来萧赜就有此意，王敬则推倒了最后一张骨牌。
接下来倒霉的是谢灵运的孙子谢超宗，这位仁兄和他爷爷一样有才，不过，他和他爷爷一样恃才自傲，管不住自己的嘴，经常奚落别人，不少大臣对他都有意见。他和张敬儿是男女亲家，让自己的儿子娶了张敬儿的女儿，这在当时引起了巨大轰动，因为陈郡谢氏是数一数二的高门大族，最讲究门当户对，而张敬儿是庶族，而且是行伍出身，两家联姻连萧赜都着实想不通。张敬儿被杀后，谢超宗对丹阳尹李安民说：“往年杀韩信，今年杀彭越，您打算怎么办呢？”李安民第一时间将谢朝宗的话一字不漏地告诉了齐武帝，萧赜觉得谢超宗是在挑动李安民造反，于是下令将谢超宗逮捕入狱，后将他流放越嶲（今四川西昌市），待他行至豫章（今江西省南昌市）时又下诏将其赐死。
齐武帝萧赜对不听话的大臣毫不手软，但对弟弟们还算客气，没有像刘宋王朝那样手足相残，能做到这一点，老爸萧道成临终前语重心长的嘱托起了重要作用，还有就是他那几个弟弟也都比较懂事，没有犯上作乱之心。
最让萧赜担心的是二弟豫章王萧嶷，他和皇帝哥哥同父同母，根正苗红，而且文武兼备，才干超群，萧道成很欣赏这个儿子，一度想让他取代萧赜成为太子。萧赜即位后，萧嶷首当其冲成为头号怀疑对象。(www.xing528.com)
萧赜登基后，将萧嶷晋升为太尉，后又让他领太子太傅一职，但解除了他的中书监之职，这意味着萧嶷的官职虽然不断晋升，但却失去了实权，基本上不再参与政务。这是萧赜采取的策略，既然父皇不让开杀戒，只能让萧嶷少参与朝政，像菩萨一样供养起来。萧嶷很识相，为了让哥哥放心，他请求辞去太子太傅一职，并提出将兼任的扬州刺史一职让给萧子良，但齐武帝萧赜没有同意，反而晋升他为司徒，越是这样，萧嶷越感到不安，从此他基本不出门，衣食住行等都向萧赜请示汇报，征得皇帝哥哥的同意。
有一次，他上书萧赜说自己原来的王府有一个斋房，现在居住的东府也有一个，感觉太浪费，想拆掉一个送给太子，但担心拆下的木头如果重新拼接，会失去原有的模样，因此想请示皇帝哥哥该如何是好。面对这样的上书，萧赜既感到弟弟的良苦用心，又觉得有些哭笑不得，回复道：“你有病，怎么能没有个活动的地方，为何要为这样的小事写如此长的奏表。”
三弟临川王萧映同样很听话，他擅长骑射，精通音律，左右手都能写书法和射箭，是个文武全才。萧赜上台后，解除了他的荆州刺史的职务，让他入朝担任侍中、骠骑将军，实际上剥夺了他的实权，只给了一个名号。萧映心知肚明，从此不问政事。
相比于萧嶷、萧映，四弟长沙王萧晃最不让人省心，这位弟弟“少有武力”，老爸萧道成经常说：“此我家任城也。”任城是三国时曹操的儿子任城威王曹彰，以勇猛著称。好武之人往往脾气不太好，萧晃亦如此，南齐建立后，他获封长沙王，因与典签不和，竟然擅自杀之，这让萧道成非常生气，“手诏赐杖”。
萧赜即位后，萧晃被解除了南徐州刺史的职务，入京任散骑常侍、中书监。按照当时的惯例，亲王在建康城只能有四十个卫士，但萧晃习惯了大场面，每次出行都要带一大帮武士。因此，他进京时私下带了能够装备百名卫士的武器装备。被监察机构发现后，萧晃让人将这些装备扔到了长江中。萧赜听说此事后大怒，准备将萧晃绳之以法，萧嶷跪下来哭着为四弟求情道：“晃罪诚不足宥。陛下当忆先朝念白象。”“白象”是萧晃的小字，就是说，“萧晃的罪过，诚然不可宽恕，但陛下应该想想父皇对萧晃的托付。”齐高帝萧道成很清楚萧晃的脾性，临终前嘱咐萧赜要把萧晃留在京城，或者京城周围，一定不要把他派到偏远的地方。萧赜听到萧嶷所言也低下头哭了，放过了萧晃，但此后对这位弟弟不冷不热，渐渐疏远。
五弟武陵王萧晔最不受萧赜待见，萧赜只给了他一个祠部尚书的闲差，惹得萧晔很不高兴，多次因言忤旨，这让萧赜对他更生厌恶。讨厌到什么程度呢？有一次，萧赜到萧嶷家搞聚会，把诸王都请了过去，唯独不召萧晔。萧嶷觉得不妥，说道：“风景很美，今天非常想念武陵王。”萧赜这才把萧晔召来。喝完酒后，众人比赛射箭，萧晔非常擅长这项运动，屡发屡中，萧晔颇为得意地问左右：“手如何？”萧赜看到这幅情景更觉不爽，神色变得非常难看。
后来，萧赜任命萧晔为江州刺史，这并非为满足五弟一直以来想外放出镇的心愿，而是想占有萧晔在建康的王府把它赐给自己的皇子们。萧晔知道皇帝哥哥的心思，说道：“先帝赐臣此宅，使臣歌哭有所。陛下欲以州易宅，臣请不以宅易州。”就是不愿意用自己的宅子换江州刺史，这样的态度使萧赜很生气。萧晔在江州任上只干了一百多天，当地典签就上书告发萧晔的种种过失，这显然是萧赜授意的，以此为由免掉萧晔的刺史之位，将他调回京城，给了他一个太常卿的闲职。
萧晔依然不长记性，有一次，冬至日诸王都来向齐武帝萧赜请安，王爷们都走了，萧晔才来。此时萧赜已经回便殿休息，他派人去问萧晔为何姗姗来迟，萧晔说自己的牛老了，走不动，萧赜随即赐他一头御牛。等萧晔走后，他严令道：“从今往后，诸王谁没有按照规矩来，就不要让他进来了。”
齐武帝萧赜在位期间，萧晔过得很憋屈，甚至有些落魄，一年冬天，他去见竟陵王萧子良，路上遇到一个乞丐，就将自己的棉袄给了乞丐，萧子良见叔父衣着单薄，便给了他一件棉衣。萧晔不由得叹道：“我与刚才那人有什么区别！”
齐武帝萧赜虽然对几位弟弟很是警惕，在政治上进行打压，但兑现了他对父皇的承诺，没有手足相残，这点还是值得肯定的。
顾命大臣不用，诸位亲王也不用。齐武帝萧赜重用的是身边的近臣，包括茹法亮、吕文星、吕文度等人，这些人出身低微，但深得萧赜的信任，权倾朝野。太尉王俭经常对别人说：“我虽有大位，权寄岂及茹公邪！”就是说，别看我官职高，但实际权力比茹法亮差远了。不过，这些人有些辜负萧赜的信任，他们大肆收受贿赂，广修宅第，里面遍布假山园林，他们的妻妾穿的绫罗绸缎，王侯们都比不上。
这些人还推动萧赜干了一件大错事。
由于战乱，原有的户籍制度被破坏，这使得国家掌握的户口锐减，严重影响了财政收入。为了解决这个问题，齐高帝萧道成下令让黄门郎虞玩之等人重新校订户籍。萧赜登基后加大了力度，专门设立校籍官，按说这个政策本身没有问题，可以从大户查出荫户以增加国家的税赋收入。
在推行过程中，这项政策出了岔子，萧赜采纳吕文度的建议，将虚假登记的人员全部发配，让他们去戍守边疆，这引发了百姓的极大恐慌，爆发了富阳（今浙江省富阳市）百姓唐寓之领头的暴动，他们攻陷了富阳，三吴一带被撤销户籍的人纷纷投奔唐寓之，人数多达三万。唐寓之攻陷钱塘后称帝，封立太子，设置文武百官。不过，唐寓之的手下都是一群乌合之众，面对朝廷正规军，一战即溃，很快被镇压下去，但反检籍的斗争一直没有停止。永明八年（490年），齐武帝萧赜被迫停止检籍，宣布“却籍”无效，对“却籍”而被发配戍边的人准许返回故乡，恢复以前户籍所注的原状。
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