乌珠留单于、乌累单于和呼都而尸道皋若鞮单于也都秉承了呼韩邪单于的遗训，牢记并不负汉恩。但到新莽时期，王莽实行了一系列旨在征服、瓦解匈奴的政策，引起了匈奴单于的强烈不满，使汉匈关系再度紧张起来，甚至使战端重起。新莽始建国元年（9），王莽遣五威将王骏等至匈奴，更换单于故印，将“匈奴单于玺”改为“新匈奴单于章”。“玺”代表了至高无上的地位，甚至只有王者才可用“玺”，诸王以下的官员则使用“章”。王莽将“玺”改为“章”，自然是降低了匈奴的地位，“与臣下无别”[36]。乌珠留单于“始用夏侯藩求地有距汉语，后以求税乌桓不得，因寇略其人民，衅由是生，重以印文改易，故怨恨”[37]。始建国三年（11），王莽“怙府库之富欲立威”于匈奴，乃更名匈奴单于为“降奴单于”，又发重兵十道并出，欲逐匈奴于丁零，大分匈奴土地民众为十五部分，拜呼韩邪十五子为单于。单于囊知牙斯因此大怒，派兵入云中益寿塞，大杀吏民，并历告左右部都尉、诸边王，入塞寇盗，“略吏民畜产不可胜数，缘边虚耗”[38]。
乌珠留单于立二十一年，公元13年死，乌累单于咸立。当得知其子已被王莽斩杀于长安时，单于咸“怨恨，寇虏从左地入，不绝”[39]。天凤二年（15），王莽又“号匈奴为‘恭奴’，单于曰‘善于’，赐印绶”。单于因贪图财物金币而听从之，但仍寇盗如故。天凤五年（18），单于舆继位后，即遣须卜当子大且渠奢与须卜居次云女弟当于居次子醯椟王入长安奉献。王莽以兵胁迫须卜当及云至长安，强立当为须卜单于，并欲出兵护送当回匈奴以辅立之。这使得单于大为恼怒，并入北边侵扰，“北边由是败坏”[40]。
乌珠留单于曾说：“先单于受汉宣帝恩，不可负也。今天子非宣帝子孙，何以得立？”[41]在匈奴单于看来，他们感念的是汉朝皇帝的恩情，而王莽并非正统汉皇室子孙，自然就不必对其感恩戴德、尊崇有加。因此，此时匈奴单于的态度又逐渐强硬起来，并开始不断侵扰沿边地区。同时，王莽的种种恶劣行径不仅使得边疆战火重燃，而且早已激起民愤，致使天下骚动。西汉宗室刘玄在积极谋划恢复刘姓汉朝。此举得到了广泛支持，“海内豪杰翕然响应，皆杀其牧守，自称将军，用汉年号，以待诏命，旬月之间，遍于天下”[42]。刘玄于公元23年在淯阳称帝，年号更始。秋九月，汉兵诛莽，新莽政权瓦解。与此同时，匈奴也因出兵攻击王莽有功而自骄起来。更始二年（24）冬，汉遣中郎将归德侯飒、大司马护军陈遵出使匈奴，授予单于汉朝的旧制玺绶和王侯以下印绶。单于舆表现得非常骄横，对来使遵、飒说：“匈奴本与汉为兄弟，匈奴中乱，孝宣皇帝辅立呼韩邪单于，故称臣以尊汉。今汉亦大乱，为王莽所篡，匈奴亦出兵击莽，空其边境，令天下骚动思汉，莽卒以败而汉复兴，亦我力也，当复尊我！”[43]由此可知，单于舆认为因为汉朝在匈奴危难之时出手相助使匈奴得以安稳下来，所以匈奴单于对此感激不尽；同样，在今汉朝为王莽所篡权、局势大乱之时，匈奴亦出兵伐莽，帮助汉朝挽回了败局，汉朝之所以能够复兴，匈奴功不可没，理当“尊我”。由于刘玄政权的随即败亡，匈奴“复尊我”的诉求未能得到满足。(www.xing528.com)
新莽末年，还有其他各种势力存在。安定三水人卢芳诈称自己为汉武帝曾孙，称曾祖母为匈奴谷蠡浑邪王之姊，遂与三水属国的羌、胡一同起兵。匈奴与之勾结，不仅与卢芳和亲，迎卢芳兄弟进入匈奴，还拥立他为“汉帝”。匈奴单于不仅没有意识到这是在助纣为虐，反而振振有词：“匈奴本与汉约为兄弟。后匈奴中衰，呼韩邪单于归汉，汉为发兵拥护，世世称臣。今汉亦中绝，刘氏来归我，亦当立之，令尊事我。”[44]乍听此言，匈奴单于所做似是投桃报李之举。事实上，单于明知道卢芳并非汉家刘氏后裔而立之，只是想利用人们乱世思汉的心理，只要与汉朝有一点关系，他就会支持，以使得他的所作所为名正言顺，进而实现其“尊事我”的意图，让汉室反过来以匈奴为尊。匈奴单于提出的“尊事我”的欲求不仅要求汉室尊崇他、侍奉他，甚至似有要求汉朝向匈奴称臣之意。由此可见匈奴单于之狂妄。
东汉光武初，“方平诸夏，未遑外事”[45]，而“匈奴转盛，钞暴日增”[46]，匈奴与卢芳的侵扰不息。朝廷以为患，乃于建武六年（30）遣使至匈奴，以通旧好。匈奴亦遣使奉献。汉遂复令中郎将韩统报命，且赠以金币。“而单于骄踞，自比冒顿，对使者辞语悖慢。”[47]之后，光武帝待之如初，匈奴却侵扰如故。匈奴单于之所以对汉王朝持如此态度与当时的形势有关。当时的匈奴单于论智慧、论谋略、论武功都无法与冒顿单于相比，当时的匈奴社会在各个方面也无法与冒顿单于统治时期相提并论；但当时的东汉在政治、经济和军事等方面与西汉初期有许多相似之处。[48]因此，这也就促成了此时匈奴单于对汉王朝如此骄横跋扈的态度。
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