1919年秋，方桂考入清华时，筹办大学的工作还在拟议中。最初叫做清华学堂，创建于1911年，而后，改称清华学校，直到1925年才向大学过渡。清华学校的教育目标，是培养留美预备生，预备期最初为八年，后来缩短为五年。方桂入学时，接受的是五年制的教育。对于学生来说，无论八年或五年，除了要作好功课上的准备，重要的是熟悉美国的语言文字，生活方式，风俗习惯，社会政治情形。学校为了培养合格的留美预备生，在课业与考试的评分上，要求都很严格。考试名目繁多，口试天天举行，经常进行突然袭击。方桂入学的前一年即1918年，一位美国教员建议采用美国密苏里等大学的记分制，把学生成绩分为超、上、中、下、末、不列的六等记分，还规定一定的比例。一次考试或年终考绩，得“超”的幸运儿约可占百分之五，“末”和“不列”都要被淘汰。总之，频繁的考试，近乎苛刻的计分和出洋的前途，是逼使学生用功读书的头号原因。方桂对自然科学很有兴趣，对外国语，无论英语、法语、德语，尤富有特殊的爱好，加之勤奋学习，所以求学五年，总是名列于“超”。
1924年，方桂毕业于清华学校，考得官费赴美留学。方桂在清华读医科，考入美国密歇根大学，改行学了语言学。
设在安那比耳的密歇根大学始建于1817年，为美国十大著名学府之一。这所大学的语言学颇有名气，这又是一门刚刚崛起的新学科。他利用密歇根的良好条件，博览群书，钻研古英文、德文、法文和拉丁文。这些古老的书面语言文学，学起来是很难的，他却学得兴味盎然。他对语言，可能是有着特殊的天赋，他出生于广州，广东话很地道；寄寓北京，北京话说得很标准；吴语也好，越语也好，接触接触就能听能说。后来，他又攻习希腊文、梵文、哥特文，都达到精通的程度。看来，他弃医学而攻语言学是更符合其禀赋的选择。
在密歇根大学改读语言学专业，跳班插入三年级，两年后的1926年便获得了该大学的学士学位，他自然是还要求深造。这时被推崇为语言学鼻祖的花田（Leonard Bloomfield，也译为布龙菲尔德）和萨皮尔（Edward Sapir），同时都在芝加哥大学执教，方桂就决定转到芝加哥大学去投这两位名师。花田在语言理论上有着巨大的成就，是美国描写语言学派的奠基人。萨皮尔既是现代语言学鼻祖，又是一位人类学家。(www.xing528.com)
在花田与萨皮尔两位大师座下，方桂学习了一年，就在芝加哥大学获得硕士学位。萨皮尔叫他去做田野工作，他初次远征到加拿大北部调查红印第安族将要绝种的语言。他历尽了很多的艰苦，在荒僻的地域实地调查，真可以说是用生命在攫取资料。回到芝加哥，他将三个月田野工作的收获写成报告，送呈导师，萨皮尔一看大喜，说他收获奇佳，材料丰富完美，既可以发展成为博士论文，又可以作为将来研究专语的蓝图。方桂完成了《马朵尔——一种马朵巴斯坎语》论文，但距授学位的时间尚有半年，萨皮尔为他申请一笔奖学金，资助他到哈佛大学去游学，半年后再回来得学位。老师对门生如此赏识，实在令人感动！方桂到了哈佛，尽量涉猎了哈佛所藏语言学的典籍，掌握研究动态，把梵文、藏文的根底扎得更深。游学半年折回芝加哥大学，时在1928年夏，他参加了博士班毕业典礼，获得语言学博士学位，戴上了第三顶方帽子。方桂自1926年三年连得三级学位（学士、硕士、博士），一时传为美谈。
萨皮尔对方桂非常赏识和器重，有人曾在芝加哥大学图书馆的一册书中发现一张萨皮尔写给别人的纸条，上面写着是：“There is a clever Chinese man in my class”（我班上有个聪明的中国人）。有知人之明的大师发现他的学生中有可造就之材，写纸条去告诉别人，其喜悦心情不言而喻了。1929年，方桂留学期满，谢绝业师和学校留他在美国执教的盛意，踏上归途。
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