1923年初，陈公博考入美国哥伦比亚大学研究院学经济学。一年后取得了硕士学位，接着想读博士，但是没有学费了，只好写信回广州，向负责广东省财政的廖仲恺寻求帮助。廖仲恺回信说：如果回广州可以提供路费，如果申请博士学位就爱莫能助了。陈公博没办法，只好动身回国。
一个拿着三张文凭的“学霸”回到广州，引起国民党的重视。廖仲恺推荐陈公博做了广东大学教授，还极力鼓动他从事政治工作，介绍他参加国民党。接着廖仲恺又与汪精卫商量，专门为陈公博量身设计了一个职务，即中央党部书记长。
1925年7月，国民政府成立，国民政府和军事委员会主席是汪精卫，在汪的提名下，陈公博又做了军委会政治训练部主任和广东省政法农工厅厅长。不久廖仲恺被刺，陈公博又接任了国民党中央农民部部长，兼任广东大学校长。在国民党第二次全国代表大会上，34岁的陈公博当选中央执行委员。
平步青云的陈公博，内心最感谢的人就是汪精卫，从此鞍前马后不离不弃。
北伐期间，陈公博任总司令部政务局局长，国民革命军抵达武汉后，陈公博以国民党左派面目出现，参加国民党二届三中全会，被选举为中央执行委员会常务委员兼工人部部长。“宁汉分裂”，陈公博坚定不移地跟着汪精卫，在武汉国民政府与蒋介石的南京国民政府的党争中出尽风头。
1928年1月，陈公博在上海办起了《革命评论》《前进》杂志，声称要“集合革命同志”，重新制定党的纲领，改组国民党。陈公博言辞激烈，既反对蒋介石的独裁政治，又恶毒地攻击中共武装暴动方针，主张发扬国民党“一大”的“改组”精神，成立国民党改组派，奉汪精卫为精神领袖。一时间，改组派发展迅速，全国各地及海外会员在万人以上。陈公博实际上是改组派的总负责人，进行有组织的“反蒋”活动。在1929年国民党第三次全国代表大会上，国民党中央开除陈公博党籍，给予汪精卫以书面警告的决议。然而，陈公博等改组派以国民党内知识分子和青年学生为对象，以“护党救国”为“反蒋”号召，并策动桂系等军阀进行军事反蒋。最后在1930年爆发了蒋冯阎中原大战，汪精卫、陈公博与阎锡山于8月7日在北平中南海怀仁堂举行“中国国民党北平扩大会议”，决定9月9日成立国民政府，阎锡山任国府主席。9月18日，张学良进关助蒋介石，阎锡山、冯玉祥等一败涂地，扩大会议迁往太原，到10月下旬，扩大会议和这场“倒蒋”运动宣告失败。陈公博去了欧洲。汪精卫到广州，与两广军阀成立广州国民政府，汪精卫任国府主席，继续与蒋介石的南京政府对着干。
1931年“九一八”事变后，国难当头，蒋介石、汪精卫捐弃前嫌，再度合作，蒋介石管军，汪精卫主政。陈公博恢复了党籍，在汪精卫内阁中当了实业部部长。在对日问题上，应该说陈公博开始是主张坚决抗日的。1932年“一·二八”淞沪抗战前夕，在南京的陈公博问京沪卫戍司令陈铭枢：“倘若日本海军真要打起来，你们是不是要抵抗？”陈铭枢回答：“上海打不得，那里没有阵地。如果要打，也必定要撤兵至真茹和南翔一带再打。”
陈公博反驳：“你们除非不抵抗，要抵抗还是应该在闸北。如果日本人占了闸北，不来真茹和南翔，你们岂不是有抗战之心，无抗战之实？如果在闸北不流一滴血，闸北必将变为日本的租界。”
陈铭枢承认陈公博说的话有道理，随即在桌上拿起军用电话打至上海找十九路军总指挥蒋光鼐，说：“公博主张除非不打，要打就要在闸北打。你的意见怎样？”
蒋光鼐说：“蔡廷锴也是这个意思，就这样干吧。”
于是第十九路军在闸北一带对发动进攻的日本海军陆战队进行抵抗，“一·二八”抗战终于爆发了。由此可以看出，陈公博对日本的挑衅持抵抗态度。
影响陈公博从积极抗日转向妥协的立场是从长城抗战开始的。
1933年日军进攻长城一线，行政院院长汪精卫让陈公博去前方，代表行政院慰劳军队，了解一下战事。(www.xing528.com)
陈公博刚到北平，正在吃早餐，主持华北军事的北平政务委员会委员长何应钦三次电话来催。陈公博赶到中南海，何应钦就说：“你来得很好。今天请你替我们做一件事。各路军队都败退下来了，不奉命令，擅自撤退。为了要稳定军心，请你赶紧代表中央，去对将领们讲讲话，说中央已经想办法通过和平途径解决中日问题，希望大家不要再逃跑。无论如何得把军队稳定下来再说。”
陈公博听了大吃一惊，连忙摇头说：“我是奉命劳军来的，哪能跑到将领面前撒谎，说那种没根据的‘和平’？”
何应钦苦苦哀求陈公博帮忙，陈就是不干，说：“这样我要被砍头的。”何应钦拍着胸脯说：“要砍头，大家一起砍。”
在何应钦的摆布下，陈公博只好集合将领们，欺骗他们说中央决定和日本人谈判，不会让诸位作无谓的牺牲，一定会想出一个适当的办法解决中日问题。
陈公博帮何应钦圆了场，但事后何应钦却不承认这是他的主意，都推到陈公博身上。
回到南京，陈公博向汪精卫、蒋介石报告前线的“真情实况”，说：“中国军队虽勇敢，但敌不住日本的大炮和飞机。最痛心的是，前方将士还没有看见日军的影子，便先做了牺牲品。因为我们的火炮射程没有日军的那么远，纵有少数大炮，数量也比不上日军那么多。这次战争，实在说我们还没有充分的准备，军事既难解决，还是走外交的途径吧。”
结果，蒋介石、汪精卫都同意对日妥协，后来就有了《塘沽协定》《何梅协定》等一系列屈辱条约的签订，使南京中央逐步丧失了华北的主权。可是，全国舆论却不放过汪精卫，因为他是行政院院长兼外交部部长。连孔祥熙都说蒋先生主战，汪精卫主和。攻击汪精卫是投降派，没蒋介石什么事。陈公博愤愤不平，认为这个账不能全算在汪精卫头上，蒋介石也有份，没必要代人受过！于是他几次劝汪精卫辞职，可是汪精卫既不听他的，也不让他辞职。陈公博非常消极，成天喝得醉醺醺。没想到，几个月后，即国民党召开四届六中全会，1935年11月1日，在中央党部举行的开幕式上，汪精卫遇刺受伤，一颗子弹打在背部的脊椎骨上，后去欧洲养病。陈公博也跟着辞职。后经慰留，转任中央民众训练部部长。
1936年12月12日，“西安事变”爆发。那天晚上，陈公博正在南京外交官邸喝酒，听外长张群说蒋介石在西安被扣，于是他赶忙跑到汪公馆向陈璧君报告，接着又陪她一起去汉口路斗鸡闸何应钦公馆打探情况。此时何公馆挤满了各路大员，都在发表高论。陈公博激烈地建议：立即派军队讨伐张学良、杨虎城，迫使西安放人。他的建议马上被何应钦点赞。
陈公博、陈璧君觉得中枢无主，这是千载难逢的好机会，打电报给在欧洲的汪精卫让他停止养病赶快回国。汪精卫赶到意大利热那亚港时，传来“西安事变”和平解决的消息，蒋介石被护送回南京。汪精卫不禁心灰意冷，于是在次年1月12日才姗姗回国，此时黄花菜都凉了。
抗战爆发不久，国民政府西迁重庆，陈公博当选为国民党中央常委，做了四川省党部主任委员，到成都赴任。因此，汪精卫、周佛海在重庆策划与日本谈判的秘密过程，陈公博一直被蒙在鼓里。
当他得知汪精卫搞和平运动，先后四次劝说汪精卫不要与日本合作。这又是怎么回事呢？
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