石达开回京辅政后，处事公正严明，调度张弛适宜，政治上团结人心，稳定内乱的局势；军事上加强天京周围地区镇江、句容、溧水的防御，取得桐城大捷，收复皖北无为、六安、舒城、巢县、英山等大片失地，粉碎清军对九江的进攻，扭转了内讧给太平天国造成的被动局面，深得天朝军民的衷心拥戴。然而石达开的作为却引起了洪秀全的不悦和疑忌。
杨、韦伏诛后，洪秀全的皇权思想高度膨胀。他错误地总结天京内讧前杨秀清主政和内讧中韦昌辉擅权的教训，对外姓人心存疑忌。看到石达开孚众望、得人心，唯恐其重蹈杨、韦前辙，危及洪氏江山。于是，他宣布“主是朕做，军师亦是朕做”[27]，总揽一切军政大权；同时又诏封自己的长兄洪仁发为安王，次兄洪仁达为福王，与翼王同主朝政，借以挟制石达开。安、福二王，“又无才情，又无算计”。翼王每召集众官议及军政要务，大家环绕听谕，领令办事；而对军情政务知之甚少的安、福二王，“一味古执，认实天情”[28]，“性复残忍”，“众叛亲离”，“众贼皆怨之”[29]，无肯听者。遭到冷落的安、福二王，迁怒于翼王，屡进谗言。洪、石君臣猜忌日深，“诏旨降频仍，重重生疑忌”，渐有谋害之意。
在这种险恶的情况下，石达开进退两难，面临痛苦的抉择：要么像杨秀清那样因猜忌被杀；要么杀洪秀全而代之；要么离京出走，远离祸端，无论选择哪一种做法都难逃悲剧的命运。权衡再三，石达开最终选择离京出走来避祸。
清咸丰七年五月上旬（天历丁巳七年四月中下旬之交，1857年5月下旬），石达开以到天京南门外雨花台太平军营垒“讲道理”为由，率心腹出城，离开天京。五月十一日（6月2日）经铜井渡江赴安庆，沿途散发告示，述说出走衷肠：“为沥剖血诚，谆谕众军民。自愧无才智，天恩愧荷深。惟矢忠真志，区区一片心，上可对皇天，下可质世人。去岁遭祸乱，狼狈赶回京，自谓此愚衷，定蒙圣鉴明；乃事有不然，诏旨降频仍，重重生疑忌，一笔难尽陈。疑多将图善，百喙难分清。惟是用奋勉，出师再表真，力酬上帝德，勉报主恩仁。惟期成功后，予志复归林。为此行谆谕，谆谕众军民，依然守本分，各自立功名，或随本主将，亦一样立勋。一统太平日，各邀天恩荣。”[30]这个布告哀婉感人，大批太平军将士闻讯来归。(www.xing528.com)
消息传至天京，洪秀全极为震惊。无奈之下，他对自己的疑忌行为导致的严重后果颇感后悔和焦急。他深知无才无德又无识的安、福二兄王，根本没有能耐稳固人心，安邦定国。于是，他一面削去其兄洪仁发、洪仁达的安、福王爵，一面镌刻“义王”金印及朝内大小官员联名求救禀送往安庆，“百计迎回”石达开重新回京主政。“其情词惨迫，反复不休”，但石达开不为所动。[31]即使在溧水、句容失陷，镇江被困，天京告急的紧急情况下，他亦“悍然不顾”，不发一兵一卒救援，从而铸下大错，走上分裂道路。
石达开的被迫率军出走，是“天京事变”的继续。洪、石的公开分裂，首要责任理应由洪秀全承担。正是洪氏的一再疑忌和挟制，迫使石达开不得不离京出走以避祸自保。然而在石氏负气出走后，洪已深有悔意，不惜放下身段，铸“义王”金印及众官联名禀，百计迎回，石仍不以天朝大业为重，坚持分裂的错误也就不能原谅了。从这一年的八月（9月）起，石达开亲率十余万大军陆续离开安徽，转战江西、浙江、福建、湖南、广东、广西、贵州、云南、湖北、四川等十一省，至同治二年五月（天历癸开十三年五月，1863年6月），终在四川大渡河畔紫打地战败，全军覆没。
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