孕期饮食对表观遗传机制的影响

在动物模型中获得的流行病学和实验数据表明，妊娠和哺乳期的营养不足或过度营养都会对后代的生理和结构表型产生稳定的改变。在大鼠中，适度限制母体饮食蛋白质可改变后代的表型，如表现为高血压、血脂异常和糖代谢受损。然而，这些异常可以通过补充叶酸来逆转。已经证明，妊娠期间母体蛋白质限制性饮食诱导的表型改变包括特定基因中DNA甲基化和组蛋白修饰的改变，如糖皮质激素受体（下调33%）和肝脏中的PPARα（下调26%）；不过，在妊娠期和哺乳期大鼠的高蛋白摄入也会导致雄性后代血压升高，而雌性后代具有较高的体质量和脂肪质量增加；推测这些效应也通过表观遗传机制介导。Maurer等研究表明，妊娠期和哺乳期母体的高蛋白饮食，而不是高益生元纤维饮食对后代大鼠糖、脂代谢相关基因的表达有负面影响。这些早期的改变可能是基于表观遗传机制，对肥胖和代谢综合征的发展可能有长期的影响。

临床研究表明，代谢综合征和糖尿病发生风险较高的人群是出生时小于胎龄且在儿童早期体重过重的成年人。低出生体重和出生后追赶生长与迟发性疾病之间的关联是由于胰岛素抵抗的早期发展。动物实验研究表明，产前营养不足引起胰岛新生，损害β细胞的再生能力。这可以解释β细胞在衰老过程中无法适应，加重了葡萄糖耐量异常。限制蛋白质摄入的大鼠模型显示，母体低蛋白饮食导致后代对胰岛素抵抗的敏感性增加，并且这种效应归因于较低的细胞增殖而减少的β细胞量。Pinney等研究了一种影响β细胞功能和发育的重要转录因子——胰十二指肠同源盒1（PDX-1）基因启动子的表观遗传事件，其表达在宫内生长迟缓（IUGR）中降低，促进成年期糖尿病的发展。IUGR导致PDX-1的转录抑制是由于组蛋白去乙酰化和随后的主要转录因子与PDX-1启动子的结合丢失。在新生儿阶段，这种表观遗传过程是可逆的，或许可以定义为防治糖尿病发展的重要时间窗。在出生后组蛋白去乙酰化进展，其次是组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）三甲基化显著降低，组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）在IUGR胰岛中的二甲基化显著增加。H3K4三甲基化通常与基因转录活性相关，而H3K9二甲基化通常是抑制性染色质标记。这些组蛋白修饰的进展与PDX-1表达的逐渐减少相平行，这与曾有IUGR的成人糖尿病时胰腺的沉默状态相一致。(www.xing528.com)

除了产前营养不良模型，在产前营养过剩的情况下，子宫内的新陈代谢也可能发生变化。在妊娠期和哺乳期增加膳食脂肪摄入易导致后代在成年期发生代谢综合征样表型。母亲高脂饮食可通过多种表观遗传修饰来改变代谢相关的特殊基因的表达，这种遗传修饰以基因甲基化改变为多见，如Vucetic等发现多巴胺重摄取转运子基因、阿片受体基因和前脑啡肽原基因的启动子呈现低甲基化水平，从而引起子代脑内多巴胺基因和阿片相关基因的表达增加，可能会激发子代对美味可口食物的喜好，通过行为改变来增加子代肥胖等的发生风险。母体高脂饮食也会出现特殊基因的组蛋白修饰，从而影响基因转录活性。Strakovsky等发现高脂饮食母鼠的子代肝脏中磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK1）基因发生组蛋白修饰，导致PCK1基因表达增加，而PCK1是调控糖异生的关键酶，因此子代肝糖异生能力增强，糖生成过度，血糖水平升高，导致其儿童期及成人期发生2型糖尿病的潜在风险增加。此外，母体高脂饮食也可引起子代出现miRNA的改变。有研究发现，高脂饮食母体其子代5.7%（总共579种）的miRNA表达发生改变，其中23种表达下降，包括miRNA-709、-122、-192、-194、-26a、-let7s、-494及-483等，这些关键的miRNA变化可干扰生长及脂代谢等相关基因的表达，从而引起代谢性疾病的发生。