DNA甲基化：生命早期营养精典的影响

DNA甲基化是正常发育的重要组成部分。营养因子可以改变与基因表达密切相关的特异性启动子的DNA甲基化。一部分胞嘧啶残基在翻译后通过将甲基连接到胞嘧啶环上的位置而被修饰，通常这种甲基化在胞嘧啶磷酸鸟嘌呤二核苷酸（CpG）中。在人类基因组的大约一半基因中，发现未甲基化的CpG聚集在称为CpG岛的结构域基因的50个末端；当这些岛中的CpG未甲基化时，基因转录正常进行，但当部分或全部CpG变成甲基化时，基因转录被切断。

叶酸对DNA甲基化具有显著影响，因为叶酸携带甲基，并最终将该甲基用于合成腺苷甲硫氨酸（AdoMet），这是DNA甲基化反应的独特甲基供体。然而，叶酸不是DNA甲基化的唯一决定因素，因为其他甲基供体营养物如蛋氨酸、胆碱、甜菜碱和维生素B2、B6和B12也可以改变DNA甲基化状态。由于怀孕期间叶酸缺乏与神经管缺陷的风险增加有关，因此，低膳食叶酸的DNA甲基化的异常重编程被认为是一种候选机制。动物实验研究显示，限制围生期饮食中的叶酸、维生素B12和蛋氨酸可诱导成年后代的肥胖，限制并改变营养因子在生命早期的暴露可能是关键性的，因为生长和发育组织的可塑性意味着它们塑造了机体对后来的挑战做出反应的方式。Barker等对荷兰饥荒时期孕妇的营养状况研究后发现，孕期营养缺乏对后代心血管疾病、糖代谢异常、高血压病、中心性肥胖和血脂异常等一系列代谢性疾病的发生均具有重要影响。动物实验也发现，成年期严重的健康问题起源于生命早期，比如给孕期小鼠补充叶酸、胆碱、维生素B12、锌等甲基供体可以增加子代agouti基因甲基化水平，使agouti蛋白表达减少，引起子代小鼠的皮毛颜色改变，同时预防成年期肥胖的发生。大鼠孕期蛋白质营养不良可导致子代瘦素、肝脏糖皮质激素受体和过氧化物酶体、增殖因子活化受体的基因启动子甲基化和基因表达改变，进而引起能量代谢异常和代谢综合征的发生。而在新生儿期补充瘦素或孕期补充叶酸，则可以逆转基因甲基化和表达的异常，从而预防肥胖等代谢综合征的发生。(www.xing528.com)

所有这些研究表明，营养因子诱导的DNA甲基化不仅在胎儿时期，而且在整个生命过程中都起着关键的调节作用。有研究表明，一种新的表观遗传修饰——5-羟甲基胞嘧啶，起着关键作用。羟甲基化似乎与更高程度的多能性有关，并且基因组中羟甲基化和甲基化之间的平衡与多能性和谱系承诺之间的平衡是紧密联系在一起的。这种新的表观遗传标记——羟甲基化，可能有助于改进再生医学的发展策略。