器官移植术后营养支持治疗：现代营养学成果

10.1.4.1　移植术后早期营养治疗

器官移植病人早期的病理特点是同时存在排异、感染和外科并发症。传统的器官移植术后急性期营养支持的主要目的是提供足够的营养物质，防止分解代谢，促进伤口愈合，监测和处理水、电解质紊乱，控制血糖，其他目标是补充已丢失的营养贮存，调节免疫反应。近年来，随着对营养支持作用的深入研究，术后早期营养支持还能减轻组织损伤，促进移植器官的功能恢复。

1.营养支持途径　现已证实，移植术后早期营养是可行的，并且是安全有效的。早期肠内营养比肠外营养具有明显的优越性。肠内营养的作用绝不仅仅是维持病人的营养状况，更重要的是维持了内脏器官的各种生理功能。消化和吸收过程能够增加胃肠道的血液供应，刺激内脏神经对消化道的支配和消化道激素的分泌，为全身和胃肠道本身提供各种营养物质，并能保护胃肠道的正常菌群和免疫系统。这些作用对维持肠黏膜屏障、维持胃肠道正常的结构和生理功能、减少细菌易位以及预防肝内胆汁淤积均具有重要的意义。如果长期禁食或靠肠外途径提供营养，上述作用将不复存在。肠黏膜屏障包括4个部分：机械屏障，指具有完整的肠黏膜上皮的肠道向下的推进作用和正常肠通透性、内脏血流、肠黏膜表面的黏液；化学屏障，指肠腔内的化学物质如胃酸、胰蛋白酶及其他胰酶、胆盐和溶菌酶等；生物屏障，指肠道的正常菌群及其产物；免疫屏障，包括肠黏膜相关的淋巴组织（GMALT）及其产生的特异性的分泌型免疫球蛋白A（secretory IgA，SIgA）和Kuffer细胞等。SIgA是胃肠道及其黏膜表面主要的免疫球蛋白，对上消化道黏膜防御起着重要作用，对保护肠黏膜屏障具有重要的临床意义，因为削弱肠黏膜屏障会促使肠道致病菌跨过肠道进入肠系膜淋巴结并进入血液循环中，招致全身感染和炎症反应。肠内营养（EN）时营养物质经门静脉系统吸收输送到肝脏，有利于肝脏的蛋白质合成和代谢调节；肠外营养（PN）增加心排血量，使代谢营养物质所需消耗的能量增加，同时机体对PN提供的营养物质利用率不如EN高，因而在同样能量和氮量的情况下，应用EN病人的体重增加和氮储留均优于PN。由于PN时所有营养物质均需进入血液循环，受技术条件的限制，有些营养物质目前尚不能添加至PN中，而且PN制剂的工艺复杂、价格昂贵。与此相反，目前已知的各种营养物质包括谷氨酸胺，精氨酸，核苷酸，膳食纤维，中、长链脂肪酸等物质均可方便地加入EN中，因而EN制剂的营养成分更加全面，且价格低廉。PN的配制和输注过程需要严格无菌，同时由于易导致代谢并发症的发生，因而需要严密监测，而EN配制时对无菌的要求不如PN高，操作简单，对技术和设备要求低，使用过程也较安全，并发症也相对较少。因此，只要病人的胃肠道有消化吸收功能，就应采用EN。在营养支持过程中不必过分追求通过EN完全满足病人对营养物质和能量的需求，重要的是通过利用胃肠道达到维持内脏器官各种生理功能的目的。

TPN时肠黏膜SIgA水平降低而肠内营养能维持其水平。短期内增加肠通透性对于允许如内毒素这样的大分子通过肠黏膜进入循环系统是非常重要的因素。这种大分子的通过可逆转病人的康复，尤其是对网状内皮清除率和免疫能力下降的病人。肠通透性的增加和败血症的严重程度相关联，而且内毒素本身可增加肠通透性。TPN和肠低灌注都可在无肝期潜在地增加肠通透性。Wicks C在一项随机分组的24例肝移植病人中，14例在18小时内接受早期肠内营养，10例接受TPN，术后第1周之内EN组与TPN组相比肠通透性改变轻微，大多数病人较好的保持了肠道完整性，并且有效地防止细菌易位的发生。Singh报道显示肝移植术后细菌感染的发生率为40%～70%。肠内营养可以避免感染并发症的发生。Moore等对230例高危手术病人术后早期EN和PN的研究显示，术后采用早期EN脓毒症发生率为18%，而PN为35%，显示肠内营养明显减少了脓毒症的发生率。Hasse等在一项前瞻性的随机对照实验中，31例肝移植病人被分为两组：一组接受术中置入鼻空肠营养管在原位肝移植后12小时之内进行EN；另一组为经口进食前一直用PN维持。病毒感染在PN组的发生率为17.7%，而在EN组为0%（P=0.05）。其他感染在PN组和EN组中的发生率也有这种倾向（细菌：29.4%对比14.3%；总感染数：47.1%对比21.4%）。

小肠移植的病人需要特殊的营养治疗。所有的小肠移植病人在术后早期（1～2周内）均需TPN治疗。当肠道功能一旦恢复即可考虑开始EN治疗。研究表明，含有谷氨酰胺、中链三酰甘油和短肽配方的肠内营养吸收效果最好。

2.营养物质需要量　在移植早期，营养物质需要量的增加以满足维持脏器功能恢复和营养物质储存为目的。具体需要量见表4-10-3。

3.移植术后出现并发症时的营养治疗　器官移植出现并发症后，由于机体代谢和应用免疫抑制剂均出现了变化，因而营养支持也应做相应的调整。具体见表4-10-4。

表4-10-3　器官移植病人术后早期营养素需要量

表4-10-4　器官移植术后出现并发症时的营养支持

10.1.4.2　移植术后长期营养治疗(www.xing528.com)

移植术后长期营养治疗的目标包括维持健康体重和防止其他营养相关并发症的发生。能量供给应合理满足病人的日常生理需要：1.2～1.3×BEE［或104.6～125.5 kJ（25～30 kcal）/kg］，蛋白质供给量每日为0.8～1.2g/kg。移植后，电解质与矿物质均会发生改变。为减少水潴留和高血压，建议限钠，即每日2～4 g；磷和镁极易耗竭，应及时补充。如血钾水平＞6 mmol/L，应限钾。钙供给应在1000～1500 mg/d，如食物中的钙不足，可给予钙剂。

移植病人长期营养治疗的重点是防止慢性并发症的发生，如高血压、高血脂和过度肥胖。免疫抑制剂对移植病人的生存至关重要，需终身服用，但会导致上述慢性营养并发症。运用免疫抑制剂的目的是期望在预防排异与感染之间取得平衡。免疫抑制剂像其他药物一样会与食物和营养制剂之间发生作用，具体见表4-10-5。

表4-10-5　免疫抑制剂对营养的作用及相应营养疗法

10.1.4.3　移植术后营养治疗中特殊营养物质的应用

器官移植术后导致的严重分解代谢紊乱，采用常规的营养支持往往不能达到满意的临床效果。因此，在促进移植器官功能恢复时，要从多层面阻止损伤，促进恢复。1998年，Shan提出代谢调理概念，希望采用抑制分解激素分泌和促进蛋白质合成的方法，降低应激状态下的分解代谢，减少蛋白质消耗。应用免疫营养剂，不但可提供移植术后所需的一般和特殊营养底物，而且通过生长激素、特殊营养底物的调理作用，还可促进移植器官和受者自身器官细胞功能的恢复。联合应用免疫营养剂（如精氨酸、ω-3脂肪酸等）和免疫抑制剂（如他克莫司、CSA等），取得了较好的效果，避免了激素所致的并发症。

1.生长激素　生长激素（GH）是由脑垂体前叶分泌的一种蛋白激素，其生物学功能是直接的代谢作用和间接的促生长作用。近来研究发现，应用药理剂量0.05～0.2 mg/kg的人类重组生长激素（rGH）可改善大手术后、严重创伤、严重感染和其他外科急症病人的蛋白质合成率，降低骨骼肌蛋白分解及尿氮排泄，增加机体钠、钾、钙、镁和磷等矿物质的潴留。GH可促进移植器官细胞的分裂增生，它有3条途径：①通过升高血液中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的水平，激活促丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号途径，上调移植器官细胞增生启动基因c-fos、c-jun的表达，使细胞由G0期进入G1期，从而促进细胞的分裂增生；②促进IGF-1结合蛋白3（IGFBP-3）合成，而后者能延长IGF-1在血浆中的半衰期，进一步提高IGF-1促进细胞增生的活性；③还可以增强肠黏膜对谷氨酰胺（Gln）吸收利用，以促进细胞增生。

2.谷氨酰胺（Gln）　Gln是体内含量最丰富的非必需氨基酸，约占骨骼肌细胞内游离氨基酸总量的60%和循环中游离氨基酸的20%以上，它是合成氨基酸、蛋白质、核酸和许多其他生物分子的前体，在肝、肾、小肠和骨骼肌中起重要调节作用，是生长迅速的细胞的主要能源。临床实践证明，肠外途径提供Gln和谷氨酰胺双肽（12～40 g/d）可促进创伤、感染和其他危重病人的蛋白质合成率，可明显改善病人的氮平衡。此外，Gln还具有重要的免疫调节作用，是淋巴细胞分泌、增殖及其功能维持所必需的营养物质。Gln可以减轻移植器官缺血-再灌注损伤，通过增加移植器官谷胱甘肽（GSH）的合成，增强移植器官细胞膜的抗氧化能力。Tamaki等发现，Gln可诱导热休克蛋白（HSP32）表达，提高小肠对热缺血损伤的抵抗能力。Gln能增加细胞膜的稳定性，调节水盐代谢，防止细胞内外水肿的发生。此外，还能改善肠黏膜免疫屏障，减少肠道细菌移位。Gln是减少器官移植术后细菌移位的重要调节因子。Gln可有效提供肠黏膜细胞氧化底物，为肠黏膜上皮细胞的蛋白质更新提供氮源，增加肠黏膜表面糖蛋白的合成，提高肠黏膜的屏障功能。营养支持（无论是肠内还是肠外营养添加Gln），在提高肠黏膜屏障功能、改善肠道内微环境与预防肠源性细菌和内毒素移位等都起着非常重要的作用。

3.精氨酸　精氨酸具有营养和免疫调节的双重作用。在应激状态下，外源性精氨酸可通过刺激胰岛素、生长激素、胰高血糖素、泌乳素和IGF-1的分泌，促进蛋白质合成，减少尿氮排泄，从而改善氮的平衡。从免疫调节方面来看，精氨酸可增加创伤、感染等急症病人单核细胞的吞噬功能和血浆IL-1受体的浓度，增强机体免疫功能和防御感染能力。此外，精氨酸能促进多胺、胍氨酸、鸟氨酸、α-酮戊二酸等肠黏膜滋养因子合成，恢复肠黏膜结构的完整性。精氨酸强化营养支持可以增加肠黏膜的总厚度及小肠绒毛细胞计数，降低肠黏膜的通透性，减少肠道菌群移位的机会。器官移植后由于使用强效的免疫抑制剂，故精氨酸的使用不会促进排异反应。

4.ω-3脂肪酸　ω-3脂肪酸属于长链脂肪酸，是人体不能合成的脂质。主要存在于植物油（如α-亚麻油、黄豆油、菜籽油等）及海产鱼油［二十碳五烯酸（即EPA）、二十二碳六烯酸（即DHA）等］中。在细胞膜双层膜状结构中脂质是很重要的一部分。结合到人类细胞膜上的不饱和长链脂肪酸主要是EPA、DHA（ω-3）、花生四烯酸（ω-6）及油酸（ω-9），它们从磷脂双分子层脱落下来后由酶降解为类花生酸类物质。ω-3脂肪酸的类花生酸类物质的活性比ω-6脂肪酸小得多，而且它还具有抑制类花生酸和细胞因子释放（包括PGE2、TXB2、IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、TCF-β、INT-γ、TNF-α等）的作用，还能够抑制淋巴细胞和单核细胞的吸附以及中性粒细胞趋化性；对免疫系统的作用包括延长同种异体移植器官的存活时间（特别是在给予亚治疗剂量的免疫抑制剂时），减少T细胞受体降低抗原刺激的淋巴细胞的反应，降低辅助细胞的功能，延迟高敏反应，减少免疫粘连反应等。

器官移植后的重症病人需要多种有效方法的综合治疗，其中营养支持是其重要方面。Gln和GH可起到强化营养支持的作用，能取得单纯依赖传统营养支持无法获得的疗效。如免疫抑制剂抑制特异性免疫；免疫营养剂ω-3脂肪酸广泛抑制免疫，精氨酸能增强ω-3脂肪酸的作用。它们具有替代激素的作用，既可避免激素的并发症，且同他克莫司、CSA等免疫抑制剂结合使用，甚至能够缩短免疫抑制剂的使用时间。早期停止使用免疫抑制剂，病人免疫功能恢复越早，且由于免疫功能下降而伴发的并发症就越少。特殊营养物质在器官移植术后病人营养支持中的应用有重要的临床意义，这不仅有利于病人营养状态及免疫功能的重建和恢复，还能大幅度降低器官移植术后的药物费用。

（夏　强　鱼小波）