现代营养学：伴同营养支持的问题解析

肿瘤病人的营养支持，不是通常意义的、单纯的营养支持，还涉及许多与之有关的问题，如是否促进肿瘤生长、营养支持与抗肿瘤治疗的关系和经济效益等。

8.3.4.1　营养支持与肿瘤生长的关系

营养支持是否促进肿瘤生长，是对肿瘤病人应用营养支持所涉及的颇多争议的核心问题之一。从TPN的发展史看，当初将TPN应用于肿瘤病人的出发点是因为部分肿瘤病人不能正常饮食或难以耐受各类肠内营养制剂，以致因营养不良而不能接受完整的抗肿瘤治疗。故最初的应用目的仅为改善病人营养状况，支持病人安全渡过手术关或能耐受其他抗肿瘤治疗。数十年来，营养支持对于营养不良的肿瘤病人的正性作用已得到认同，但是，出于对营养支持存在潜在性刺激肿瘤生长的顾虑，又使不少临床医生对营养支持的应用存在困惑。

20世纪70年代后，有关营养支持与肿瘤生长间关系的研究报道逐渐增多，但多数为动物实验研究。Daly等曾通过对Morris肝癌模型大鼠提供不同营养方案，结果观察到接受1周TPN组的肿瘤生长速度并不快于经口正常饮食或低蛋白质饮食组。其后，Mahaffey等对皮下种植Lewis肿瘤的瑞士小鼠提供1周TPN，结果发现小鼠的肿瘤重量和肿瘤细胞的DNA合成率反较正常饮食组低，而且，TPN组的宿主体重得以增加，证实了前者的观点。但也有持相反意见者，认为营养支持具有促进肿瘤生长的作用。营养支持与人体肿瘤生长间关系的研究报道见于20世纪80年代中期。Baron等较早应用流式细胞仪（FCM）测定技术分析了头颈部肿瘤病人接受TPN后的肿瘤细胞动力学变化，发现TPN后肿瘤细胞增生活跃，异倍体细胞的百分比比TPN前显著升高，从而推论，TPN具有促进肿瘤细胞生长的作用。至于PN支持何以干扰肿瘤细胞动力学或刺激肿瘤生长，众说不一。一种观点认为，肿瘤生长与TPN中的能量来源有关。Burby等曾分别以脂肪乳剂和葡萄糖作为TPN中的非蛋白质能量来源，对一组种植性乳癌模型大鼠作了对比研究，证实两种能量来源对宿主的支持效果相同，但对肿瘤生长则具有不同作用，其中葡萄糖具有促进肿瘤生长的作用。理由是：荷瘤状态下糖异生途径十分活跃，如用脂肪供能，既不直接产生糖异生前体，又可减少由宿主蛋白质分解提供的糖异生前体，达到有利于抑制肿瘤生长的目的，而且，脂肪乳剂对肿瘤具有类似化学性或物理性的抗癌剂作用。对此，Evelyn等则持反对态度，认为脂肪乳剂具有刺激肿瘤生长的作用。另一观点认为肿瘤生长与TPN中能量的摄入量有关，在宿主能承受的范围内，肿瘤生长的速度随能量的增加而增加，且此种快速生长并非水潴留和脂肪堆积所致，而是符合生物学生长特点的。除了从能量角度考虑外，也有人发现慢性蛋白质缺乏型营养不良将减缓肿瘤生长速度。Popp等对接种由甲基胆蒽诱发的肿瘤细胞的Fisher344大鼠，持续10天提供等能量、等电解质、等维生素量，但不等氨基酸量（分别为正常蛋白质需要量的0%、5%、16%、33%、67%、100%、133%和167%）的肠外营养。结果提示：接受氨基酸量为正常需要量的5%的大鼠，其最终的肿瘤重量显著低于其余各组，而各组宿主营养状况的变化并无显著差异。因而认为，将蛋白质供给量限制在一定范围，可有针对性地达到饥饿肿瘤而又满足宿主基本代谢需要的目的。

Bozzetti F等通过提供营养不良的胃癌病人肠外营养，利用3H-胸腺嘧啶标记法判断营养支持与肿瘤生长的关系，发现50%病人的肿瘤细胞有增殖现象，但手术时并未发现与对照组病人有大的差别。作者认为术前短期应用TPN对预后影响极小。作者在提供营养支持前、后经胃镜或术时获取肿瘤标本，并做肿瘤细胞动力学检测，结果发现，PN可增加肿瘤细胞周期中增殖相细胞的比例、降低静止相细胞比例，提示PN对肿瘤细胞的潜在刺激作用。之后对曾接受PN支持并存活的胃癌病人做长期随访，结果并不支持PN能促进肿瘤生长的结论。从病人的术后5年生存率分析，接受营养支持与未接受营养支持的胃癌病人分别为53.7%和52.6%，这说明营养支持并不影响该组病人的远期疗效，也意味着实验室检测结果并不能完全代表临床结果。

综上所述，由于实验设计、动物种系、肿瘤类型、研究条件和营养支持方案间的差异，以及实验动物的瘤重与体重比远远大于人体瘤重与体重比，且实验过程中营养支持的持续时间在动物荷瘤期中所占的比例远远超出在病人荷瘤期中的比例等因素，使得各项研究结论迥然相异。但是，一个更为重要的因素可能是评判者存在概念上的误区，即往往从“肿瘤是氮的陷阱”这一初始概念出发，误将肿瘤蛋白质合成率等同于肿瘤生长率。现今认为这种观点似过于简单化，因为所提供的不同营养配方往往可能使某些肿瘤的生长特性受到正向或逆向调节，其中环节相当微妙。尽管缺乏临床肿瘤病人接受营养支持后肿瘤生长加速或转移的直接证据，但对于营养支持与肿瘤生长间的关系仍有待在细胞周期调节机制上作更为科学、深入的研究分析。(www.xing528.com)

8.3.4.2　营养支持与肿瘤化疗的应答反应

营养支持与肿瘤化疗的关系涉及两个方面：一是营养支持能否有助改善化学药物治疗时的毒性反应；二是营养支持能否增强肿瘤细胞对化学药物的应答反应。

1.营养支持与人体对化学药物毒性反应的关系　肿瘤病人接受化疗时常出现与化疗有关的毒性反应，包括胃肠道反应、造血系统受抑和抗感染能力下降等，往往使化疗计划半途而废。自20世纪70年代后期首次见到TPN能降低化学药物毒性的报道以来，国内外对营养支持与化学药物对人体的毒性反应、肿瘤组织对化学药物的应答反应及肿瘤病人的生存率间的关系作了大量探究。其中，Copeland的一组研究结果表明，对严重营养不良的肿瘤病人在化疗期间提供TPN可减轻化学药物对人体的毒性反应、提高病人的耐受性和增强肿瘤对化疗的应答。也有人认为肠内营养较之肠外营养支持更符合生理、更能维持化疗病人的营养状况。20世纪90年代初，McGeer等综合分析了当时所有化疗同时应用营养支持的文献，得出的结论是TPN无助于改善化疗引起的胃肠道反应和对造血系统的毒性，而且认为静脉导管及TPN中脂肪乳剂的应用成为感染性并发症的相关因素，建议对采用TPN辅助化疗的病人应严加选择。Chlebowski等则认为McGeer之所以得出上述结论，是未将所获资料按治疗前的营养不良程度分组，以及各项研究中营养支持持续时间不一及病例数太少的原故。

事实上，真正做到客观地评价营养支持与化疗的关系，确有一定难度。因为化疗对肿瘤病人的毒性作用除药物因素外，更存在个体差异。肿瘤病人在化疗时应用营养支持的真正目的并非是阻断或减轻化学药物的毒性作用，而是这些病人由于对化学药物的毒性反应，不能正常摄食，甚至消耗增加，不能耐受和完成整个化疗过程；此时提供营养支持的确切目的仅是对摄入不足或已有营养不良的病人补充或提供营养底物，预防或纠正可能出现或已经存在的营养不良，使病人有耐力承受完整的化学治疗。

2.营养支持与肿瘤细胞对化学药物的应答反应　利用营养支持对肿瘤细胞动力学的影响促使肿瘤细胞周期趋于同步，以便更有效地发挥周期特异性抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤作用，这观点也是近一二十年研究的热点。早在1983年，Torosian等通过提供移植AL-33乳腺癌细胞株的Lews/Wistar大鼠TPN，研究营养支持与肿瘤对化疗应答反应的关系。该研究在给予PN 2小时后，予以周期特异性化学药物阿霉素（ADM）或非周期特异性化学药物环磷酰胺（CTX），化疗4天后，ADM组肿瘤体积明显小于CTX组和单纯TPN组。该作者认为，TPN可能缩短了肿瘤细胞增殖周期或选择性地缩短了G1、G2期过程，使单位时间内S期细胞增多，提高了肿瘤对周期特异性（S期）化学药物的敏感性。20世纪90年代，Frank等用FCM技术检测在TPN前、后的头颈部鳞癌细胞动力学变化。该组病人在TPN开始前及结束前，静脉输注5-溴脱氧尿嘧啶核苷，利用其掺入合成期DNA分子的特性，直接测定肿瘤DNA合成期（S期）细胞的比例，结果发现：TPN后，处于DNA合成期的肿瘤细胞比例显著升高。90年代中期，本文作者利用FCM技术，研究、比较了3组胃癌病人术前分别联合应用TPN和周期特异性与非周期特异性化学药物、单纯应用TPN或单纯应用化学药物对肿瘤细胞动力学改变的意义，结果提示：单纯TPN组病人的肿瘤细胞S期比例明显增加，G0/G1期比例下降；单纯化疗组肿瘤细胞的各期比例未见明显改变，而TPN联合化疗组的肿瘤细胞S期比例明显低于治疗前和单纯化疗后。分析原因，可能是TPN干扰了肿瘤细胞的代谢周期，使之趋向同步，结果使周期特异性化学药物的优势得以充分发挥。此时，再同时应用非周期特异性化学药物，又避免了处于其他各时相的肿瘤细胞的逃逸。