现代营养学：营养支持在临床中的意义

恶性肿瘤病人继厌食后，逐渐出现无意识的体重下降，直至明显营养不良和恶病质。营养不良伴免疫功能减退者，术后并发症发生率和死亡率均上升。因此，对于多数需手术治疗而又伴有营养不良的肿瘤病人，围手术期营养支持显得尤为重要，而对于应用化学药物或放射作为治疗手段的伴营养不良或不能正常摄食的肿瘤病人，营养支持同样重要。营养支持的效果在荷瘤状态与去瘤状态下截然不同。

8.3.1.1　营养支持对机体营养状况的改善

临床常通过体格测量指标和实验室指标评价营养支持对改善机体营养状况的实际意义和效果，但也有用并发症发生率、住院天数和死亡率作为终点评价指标。

体格测量指标包括体重、三头肌皮褶厚度、上臂肌围等，其中以体重的变化最具有意义。临床经验提示，若在抗肿瘤治疗联合营养支持后，凡体重获得增加者，预后均较理想。一些动物实验结果显示营养支持后短期内的体重增加多为水和脂肪的积聚。对于肿瘤病人，营养支持能否使体重增加并得以长期维持，结论不一。由于皮下脂肪的积聚和维持需较长一段时期才能显现，以致营养支持前后皮下脂肪厚度改变的程度常难以及时反映和测得。因此，到目前为止，对于短期营养支持有效改善人体测量指标的报道极少。Bozzetti等对一组伴恶病质的进展期肿瘤病人应用长达20天的全肠外营养支持（TPN）后，观察到病人体重、三头肌皮褶厚度有所增加，而上臂肌肉周径和总体肌群则未见明显改变。

实验室指标主要包括血清蛋白质水平和免疫系统功能的改变。曾有研究报道：提供已存在营养不良的胃癌病人2周TPN，并测定TPN对骨骼肌肌肉中高能磷酸化合物和肌肉内水、电解质和游离氨基酸水平的影响。发现该组病人在TPN前的肌肉内总腺嘌呤核苷酸池、磷酸肌酸、肌酸和糖原减少；TPN后，除肌糖原恢复正常外，其余指标无明显变化。究其原因，可能是机体对能量或蛋白质缺乏产生适应性变化引起的酶代谢异常所致；其次是TPN持续时间太短。但Bozzetti等的实验结果提示，即使应用长达20天的TPN，有些指标仍不能恢复正常，尤其是血清蛋白质类。该作者发现半衰期很短的胆碱酯酶和前白蛋白的水平在TPN前均低于正常值或处于临界状态，在应用了比它们半衰期长的TPN后，仍未见上升；因而推测，血清蛋白质对营养支持的反应似乎不是单纯与蛋白质分子的半衰期有关，或不能简单地用其血清水平的高低予以评价。从整体蛋白质代谢角度分析，TPN具有促进其更新的作用。作者曾用15N-Gly标记示踪法测定接受TPN的胃癌病人的整体蛋白质更新率、合成率和分解率，结果与国外一些报道相似，即进展期胃癌病人在TPN后，虽未达到净蛋白质合成状态，但至少可减少部分蛋白质的分解、流失，甚至于接近氮平衡；这主要得益于在TPN后机体蛋白质分解代谢减少和合成增加的综合作用。

营养支持对营养状况的改善效果除与宿主原先营养不良程度有关外，与营养配方中某些特殊营养素或物质的应用也有一定关系。早期研究指出，含高浓度（40%～50%）支链氨基酸（BCAAs）的TPN对改善癌性恶病质具有积极作用。其中，较为重要的是亮氨酸，该氨基酸是肌肉蛋白质合成的调节者，增加其浓度可刺激蛋白质合成。BCAAs的氧化增强，可促进丙氨酸再合成并得以维持血浆水平，成为体内燃料来源之一。尽管将BCAAs用作供能物质会浪费氮，但与标准TPN相比，BCAAs-TPN的储氮效果似乎更为明显。

营养支持虽已作为改善肿瘤病人营养不良的一种手段，但仍不主张常规应用，理由是并非每个病人都能从中获益。对营养支持效果持肯定观点者认为，虽然外源性营养物质不足以完全抑制内源性葡萄糖的生成，但不能否定其部分节氮作用，一旦机体获得足够热氮量，即可改善营养状况和提高免疫功能，显著减少术后感染性并发症的发生。Muller等从临床角度证实术前提供胃肠道肿瘤病人7～10天TPN，术后并发症发生率（11%）和手术死亡率（3%）均低于未用TPN的对照组（分别为19%和11%）病人，而少于1周的TPN者未能从中明显获益。持反对意见者认为提供少于5～7天的围手术期营养支持无助于减少手术并发症发生率和死亡率，但若提供长期TPN，则随着TPN持续时间的延长，与之相关的感染性并发症将增加。Klein和Koretz等曾在20世纪90年代初综合了至少40项前瞻性的随机性临床研究（randomized clinical trial，RCT），评价了化疗和放疗的肿瘤病人接受营养治疗的临床效果，结果未能证实辅助性营养支持有益于病人，而且认为化疗病人应用TPN可能出现较高的感染率。1997年，Klein等再次综合分析了20年来报道的14项RCTs，这些研究包括1250例、多数为胃肠道癌肿病人，根据其体重下降程度、血浆蛋白质水平、预后性指数等至少被评判为“中度营养不良”，其中有9项报道证实手术前接受7～10天TPN者的术后并发症少于对照组；5项研究结果有统计学意义。总的倾向性结果是：TPN使术后并发症的发生率自40%降至30%。一项研究报道了90例体重下降相当于以往体重的10%或以上的胃癌及结肠癌病人，分别接受围手术期（术前10天和术后9天）TPN和低能量加氨基酸（对照组）后，TPN组与对照组病人的并发症发生率分别为37%和57%。结果提示，围手术期TPN能使胃肠道术后并发症发生率降低1/3，并减少严重营养不良病人的死亡率。除此以外，其他作者也相继报道了围手术期TPN对于肿瘤病人的临床意义。

综合长期以来营养支持对改善营养状况、免疫功能、减少并发症发生率和死亡率的效果，虽不乏肯定者，但也有持相反意见者。分析导致部分研究结果大相径庭的原因，关键在于一些RCTs存在某些设计缺陷，包括：①病人来源不均一，如肿瘤的不同类型和分期；②有些研究排除了严重营养不良的病人，而此部分病人恰恰是可能自营养支持获得最大利益的个体；③各项研究对不同类型肿瘤的基本治疗方案不一致，可比性差；④营养支持的配方组成、开始支持的时间和持续时间不合适，如某些研究的配方中的过量葡萄糖和脂肪乳可能影响免疫功能和增加感染的危险性；⑤不适当地将并发症和病死率作为独立的评价预后的指标，而这些指标较之重要的临床终点指标（如瘦体群的增加、儿童生长、功能状态和生活质量等）更不易受营养治疗的影响；⑥多数研究涉及TPN的应用，但TPN本身较肠内营养支持更易出现感染性并发症；⑦样本量太小。(www.xing528.com)

正是由于上述这些设计方面的不足，得出的结论就显得过于笼统和含糊，以致局限了各项RCTs研究结论的代表性和营养支持在临床的合理应用。

8.3.1.2　营养支持对免疫功能的改善

免疫监视在肿瘤的发生、发展和转归中具有相当重要的意义。现已公认细胞免疫是机体抵御恶性肿瘤的整个免疫监视系统中的主要功能部分。其中，自然杀伤细胞（NK细胞）占周围淋巴细胞库的5%～10%，是一种具有IgGFc受体、非黏附、无明显吞噬作用的淋巴细胞，具有非抗体依赖性溶细胞毒性，作用时无需抗原预先致敏。人类NK细胞介导的细胞毒在体外具有溶解多种肿瘤细胞的功能，成为机体防御肿瘤生长和进展的第一道防线。淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）系由T细胞在白介素-2（IL-2）的刺激下转化，具有非特异性杀伤肿瘤细胞的功能，对部分能抵抗NK的肿瘤细胞亦具细胞毒作用。此外，还有T细胞亚群等，在免疫防御中均举足轻重。

中、晚期肿瘤病人除可出现营养不良外，还可同时伴有明显的免疫功能减退，表现为NK细胞活性和Th（T辅助）细胞水平低下，而Ts（T抑制）细胞水平高于正常人，该种免疫功能减退系由某些抑制因子所致。对于肿瘤病人于围手术期或荷瘤状态下的营养支持对免疫功能的改善程度较难作出确切的评价，主要原因是与肿瘤有关的免疫抑制并非经营养支持就能轻易消除；其次，较大的手术创伤本身亦可下调机体的免疫功能；真是这些因素的影响和干扰，往往很难分清营养支持所起的作用。尽管如此，国内外还是有不少报道指出，术前或术后1周左右的TPN能增强NK细胞活性、提高Th和Th/Ts细胞比例。虽然未能使其达到正常值范围，但部分细胞免疫功能已得到改善。术后Ts细胞比例未见下降趋势，说明TPN虽能提高Th细胞比例，却不能在短期内消除肿瘤或手术所致的免疫抑制作用。

由于TPN中缺乏免疫增强物质及TPN本身的潜在问题，如与深静脉导管有关的感染性并发症和与TPN有关的胃肠道黏膜屏障功能受损所致的肠源性感染等，促使临床医师考虑采用更符合生理的肠内营养。多年来的研究和临床实践业已证实，术后早期肠内营养能维持胃肠道黏膜结构和屏障功能的完整性、调节肠道菌群、有助于防止肠道细菌易位和肠源性感染。更有研究证实，在标准肠内营养的基础上增加精氨酸、ω-3脂肪酸和核苷酸，改善了肿瘤病人的营养状况、增强了免疫功能和抗肿瘤治疗的能力。

为了比较术后不同途径营养支持对宿主的防御功能、蛋白质代谢、感染性并发症发生率和预后的意义，Gianottil等将260例接受胰十二指肠切除或胃切除的肿瘤病人在手术时随机分为3组。术后6小时开始，分别提供等氮等能量的标准肠内营养（标准组）和在标准肠内营养配方基础上加精氨酸、ω-3脂肪酸和RNA（免疫组）及TPN组，评价由多形核细胞的吞噬能力、IL-2受体水平和延迟性皮肤过敏试验构成的免疫应答能力，通过IL-6和前白蛋白水平了解蛋白质合成、肠内喂养的耐受性、术后并发症的发生率和住院天数。结果提示：术后第8天，免疫组各项免疫指标的恢复程度显著优于其他两组；免疫组、标准组和TPN组的术后感染率分别为14.9%、22.9%和27.9%；3组的平均住院天数分别为16天、19天和21天；证实术后早期经肠内途径给予的营养配方中添加某些特殊营养物质能增强宿主防御能力；肠内营养较之肠外营养可能更具优势。