细胞因子的代谢效应在现代营养学中的重要性

8.2.2.1　氧化应激和炎症反应

肿瘤产生的多种活性肽或糖蛋白刺激和诱导宿主免疫细胞产生各类细胞因子，成为介导代谢异常、引发恶病质的主要因素。细胞因子通过影响细胞的增殖、分化、代谢和活化，促进细胞间的小范围“交流”；个别细胞因子能诱导、激活血细胞中的其他细胞因子，共同参与荷瘤状态下的代谢改变。细胞因子若作用于脑组织摄食中枢，可引起厌食；作用于脂肪组织，将减少脂肪合成和促进分解；作用于肌肉组织，可减少蛋白质合成和增加分解；作用于肝脏，则增加葡萄糖生成和急性相反应物质的合成。因此，细胞因子可能是导致癌性恶病质时病理生理改变的主要效应分子。

肿瘤细胞分泌的细胞因子或代谢产物可能触发类似病原体入侵引起的炎症应答反应。在感染和创伤时，炎症反应过程释放的3种炎症前细胞因子（干扰素-1β、肿瘤坏死因子-α、干扰素-6）可触发机体对感染和创伤的代谢应答。从组织应答到支持T细胞、B细胞活性，通过升高机体温度到增加活性氧的生成，形成一个对侵袭性病原体的对抗环境，所有这些代谢作用对机体产生相当大的消耗。然而，机体若能从这种应激中恢复，这些消耗就具有很大生物价值。肿瘤细胞可能触发像侵袭性病原体一样有效的炎症应答，然而，此炎症过程可能对单个恶性细胞很有效，但一旦肿瘤已经形成实体，炎症进程就成为病人死亡的原因之一，而不是损伤肿瘤的过程。故细胞因子可能是导致癌性恶病质时病理生理改变的主要效应分子。最具代表性的细胞因子是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF），又称恶液素（cachectin）。炎症反应过程导致的组织损耗不同于单纯性饥饿，后者首先出现的反应是脂肪丢失，其后才是肌肉和内脏的蛋白质丢失，而单纯性饥饿者有强烈的食欲，且肿瘤导致炎症反应的结果几乎是机体脂肪和蛋白质的同等丢失，同时，病人表现为厌食。由于非特异性免疫系统长期处于激活状态，过量生成促炎细胞因子，增加活性氧的生成，致体内自由基蓄积；若有抗肿瘤治疗，如化学治疗药物（烷化剂和顺铂）和放射治疗，其过程之中可产生过量活性氧，进一步推进了炎症过程。这些氧化应激反应导致癌症病人体内的氧化与抗氧化平衡失调，增加了能量消耗。

肿瘤坏死因子（TNF）来自巨噬细胞，一种相对分子质量为17000的三维蛋白质。已有实验证实，无论在体内或体外，当巨噬细胞暴露于脂多糖时，即可产生大量TNF。但也有学者认为，静止的巨噬细胞并不分泌TNF，往往是在被某种因素激活后，TNF才自巨噬细胞内被迅速、有效地释放入血液循环，再与广泛分布于机体组织的、有高度亲和力的浆膜受体结合，达到抑制或促进某些基因的转录，从而改变靶细胞的结构特征和代谢过程。如TNF可刺激肌肉蛋白质分解或通过抑制脂蛋白脂酶转录而导致高三酰甘油血症和脂肪丢失。除TNF外，研究较多的与肿瘤有关的细胞因子还包括IL-1、IL-6和γ-干扰素等，这些因子属多效性因子。一些观察结果间接证明：无论用单独或复合方式，长期给予实验动物上述细胞因子时，可复制荷瘤状态下的恶病质表现，其中，IL-1主要起自分泌和旁分泌作用；IL-6可针对宿主的多个器官发挥多种作用，可能是诱导急性相反应的基本因子。虽然认为上述细胞因子与癌性恶病质的发生有关，但在肿瘤病人和动物肿瘤模型中很少发现这些因子水平的升高。对此现象的解释是：血浆TNF的升高除有时间因素外，TNF的旁分泌可能作用于邻近细胞，而未体现在全身和血浆水平。由于体内细胞很少只接触一种细胞因子，往往是面对一系列相互协同或拮抗的数种细胞因子。因此，还是不能排除TNF或相关细胞因子在某一水平起作用，尽管对细胞因子在癌性恶病质病理过程中的内在作用的解释并不使人十分信服，但近年来的一些研究结果还是令人感兴趣，用针对TNF、IL-1、IL-6和γ-干扰素的抗体后，荷瘤动物的食物摄入和瘦体组织群的维持得以改善。另有研究发现，荷瘤鼠尿液中排出的一种酸性肽具有分解脂肪的特征，该因子的相对分子质量为24 000，系一种糖蛋白；该因子在伴有厌食的恶病质病人尿液中亦可检出；当将此糖蛋白注射于无恶病质的动物时，可发生体细胞群快速丢失的恶病质样表现，但不伴有明显的食物摄入减少。

尽管获得了部分细胞因子在诱发癌性恶病质中的间接证据，但还不足以定论。所能明确的是，癌性恶病质为多因素而非单因素介导。肿瘤可产生多种活性肽或糖蛋白，刺激宿主免疫细胞诱导产生其他细胞因子。其中，部分肽类具有选择性刺激肿瘤细胞生长的能力，而部分则可能成为介导代谢异常、引发恶病质的因素。

8.2.2.2　厌食

厌食是众多肿瘤病人的共同主诉，有33%～75%的肿瘤病人有厌食表现，尤见于进展期肿瘤病人，约占80%，其中胃癌病人约占60%。癌性厌食不同于因放、化疗时恶心、呕吐引起的厌食。癌性厌食由多因素引起，由细胞因子介导的代谢异常和神经-内分泌调节异常起了主要作用，同时也存在中枢对负面的生理体验与嗅觉、味觉互相整合的作用。此外，肿瘤的局部作用和病人对肿瘤的恐惧、焦虑、无望和癌性疼痛等也使病人的食欲受到抑制。

1.信号传递异常　肿瘤生长期间，细胞素的表达增加。细胞素的重要作用是触发复杂的神经化学级联反应，通过对致食欲不振系统的持续激活和对原噬菌体途径的抑制，阻碍下丘脑对周围信号作出适当的反应。一些因子被公认为是导致癌性厌食的介质，包括激素（如瘦素）、神经肽（如神经肽Y）、细胞素（如IL-1和IL-6、TNF）和神经递质（如5-羟色胺和多巴胺）。控制食欲和摄食的神经-内分泌中枢位于下丘脑侧部，某些因素能改变此区域的输入性和输出性刺激。一旦发生信号传递错误或激素分泌异常，摄食中枢的调节机制即受破坏。上述细胞因子涉及下丘脑调控能量摄入的多处神经信号路径，而且并非经独立路径起作用，相互间往往有密切的关联。(www.xing528.com)

通常情况下，能量摄入受下丘脑的控制。下丘脑弓形核是周围信号会聚的区域，含有特殊的神经元群，将来自周围的输入信号转换至神经元产生应答，再通过二级神经元信号途径转换为行为应答。癌性厌食可能就是继发于来自周围的缺陷信号，包括能量信号，导致转导过程错误或二级神经元信号传递途径活性的破坏，使下丘脑对相同的周围信号无法正确识别和作出恰当反应。

能量信号以非瘦素依赖的方式影响能量摄入。就概念而言，能量信号不同于经典的周围信号，能量信号是在控制能量摄入的下丘脑神经元内产生。能量信号会通知大脑在脂肪酸氧化和合成之间发生的代谢转换。在生理条件下，食物摄入会伴有轻微的高血糖和高胰岛素血症，从而增加细胞内单酰辅酶A的浓度。单酰辅酶A是一种影响摄食的细胞内信号。当其浓度降低（空腹）时，摄食开始；当其浓度升高（脂肪酸合成）时，摄食受抑。因而单酰辅酶A浓度的升高是一种潜在的信号，通过抑制原噬菌体因子神经肽Y的合成来减少食物摄入。因此，能量信号导致癌性厌食可能是通过打乱癌症病人对能量代谢的“感受”而实现。该假说受到间接证据的支持，即肿瘤生长期间，脂肪代谢的改变导致脂肪酸氧化减少和细胞内单酰辅酶A浓度升高。

二级神经元信号途径有许多，包括orexins（神经肽，一种饥饿信号）A、B和促甲状腺素释放激素，但它们在癌性厌食的发病机制中的作用还没有完全明确。一些证据显示癌性厌食是由于下丘脑系统将周围信号转换成神经元应答的功能紊乱所导致。在正常条件下，周围信号与弓形核内的两种独立的神经元群发生相互作用：神经肽Y/豚鼠相关肽（agoutirelated peptide，AgRP）神经元以及阿片促黑激素皮质素原（pro-opiomelanocortin，POMC）/可卡因和苯丙胺调节转录（cocaine and amphetamineregulated transcript，CART）神经元。这些神经元组成了两条路径：前者刺激能量摄入，后者抑制能量摄入。当需要开始摄入能量时，周围信号就激活神经肽Y/AgRP途径，同时抑制POMC/CART途径；当需要抑制能量摄入时，周围信号则抑制神经肽Y/AgRP途径，同时激活POMC/CART途径，并因此而上调某些POMC/CART途径相关因子的表达，包括α-黑素细胞刺激激素和促肾上腺皮质激素释放激素。针对下丘脑引发食欲不振的路径——POMC/CART在癌性厌食中作用的相关研究发现：通过用生理抑制剂（AgRP）或合成复合物SHU9119阻断下丘脑黑素皮质素系统，荷瘤大鼠的摄食得到恢复，且恶病质的发展受阻。在黑素皮质素受体4敲除的实验老鼠中也观察到了类似结果。在这些突变动物中，由于这些受体的缺失，POMC/CART神经元不能完全被激活，且肿瘤生长不伴有野生型大鼠中出现的厌食和恶病质的发展。由此提示癌性厌食与下丘脑无法对周围信号作出的正确反应相关，主要是因为黑素皮质素系统的功能亢进。

2.激素调节异常　与肿瘤代谢异常有关的激素包括胃泌素、血管活性肠肽、血清素、胰高血糖素、胰岛素、抗利尿激素、甲状旁腺素及其类似物、生长激素、生长抑素等。

动物实验发现一种称为瘦素的肽类物质，其水平高低与机体脂肪储备量直接相关，可通过血-脑屏障的特殊受体到达大脑，当其在循环中的浓度增加时即可导致能量摄入受抑；该肽类物质可与神经肽Y受体结合，抑制该受体活性并产生饱腻感。然而，近年来的研究未能证实癌性恶病质病人存在瘦素分泌的明显失调。在生理条件下，还有其他一些激素也参与了对食物摄入的影响，包括糖皮质激素，它们可能作为调节体重和摄食的重要因子，促进脂肪细胞分泌瘦素、限制瘦素诱发的中枢效应。

ghrelin是一种主要由胃合成的酰基化肽，可以刺激垂体释放生长激素，但不依赖于生长激素释放激素，其可通过影响下丘脑调节进食的区域对摄食产生强大刺激。因此，推测ghrelin也与癌症厌食相关。来自动物和人的实验数据似乎提示，癌症人群血浆ghrelin浓度的升高可能是对分解—合成代谢失衡代偿机制的一种表现，但结果并不能逆转食物摄入受抑和肌肉的消耗，这可能与下丘脑“感受”核功能紊乱有关。

3.与细胞因子和神经-内分泌相关的其他代谢异常　包括：①味觉改变，有些肿瘤病人可发生甜阈值增高、酸和（或）咸阈值下降的改变，从而影响食欲；②体内乳酸水平升高，荷瘤状态时体内增强的Cori循环致葡萄糖经无氧酵解产生的乳酸堆积或清除率下降，继发恶心和厌食。尤其是在当肿瘤广泛累及肝脏而致肝脏功能受损时。