肾脏与营养素代谢的关系

6.1.2.1　血浆蛋白和多肽类激素在肾脏的代谢过程

肾脏是血浆蛋白的主要代谢场所，一般相对分子质量＜50000的蛋白质是通过肾脏代谢的，如果相对分子质量＞680 000（例如白蛋白和免疫球蛋白）是不能通过肾脏代谢的。大多数分子量较低的多肽类激素，是通过肾脏代谢的。肾脏对多肽类激素的代谢主要是通过配体与特异性受体结合，结合部位在肾小管内皮细胞膜的基底部。通过肾小球滤过的物质，会被肾小管重吸收，在此过程中将合成氨基酸，氨基酸重新回到血液循环中。多肽激素经过肾小球滤过过程主要依赖于分子量的大小和形态，以及分子所带的电荷。例如，生长激素相对分子质量为215 000，滤过系数为0.7，而胰岛素相对分子质量为6000，则可以自由经过肾小球滤过。如果多肽类激素与大分子蛋白质结合，将会影响滤过过程。此外，其他因素如肾脏损伤、肾脏以外的激素降解过程或者激素的异常分泌，都会影响多肽类激素的代谢过程，这些情况在肾脏疾病中常常出现。经过肾小球滤过的多肽在近端肾小管被重吸收，因此只有＜2%的多肽会在尿中被检测出来。体内研究证实，单侧肾脏切除的动物，血浆中胰岛素、前胰岛素、胰高血糖素、PTH和生长激素等激素的半衰期延长。肾功能不全的病人血液循环中多种多肽类激素水平也升高，然而，在肾移植术后循环中的上述激素水平迅速降到正常水平。

1.胰岛素、前胰岛素和C肽　肝脏和肾脏是胰岛素降解的主要场所，在人类，少于1%的胰岛素通过肾脏滤过后可以排泄到尿液中。胰岛素在肾脏中的代谢过程主要包括滤过-重吸收和肾小管再摄入。肾脏同时也是前胰岛素和C肽的代谢场所。血液循环中的这些多肽类激素经过肾脏后，肾脏可以摄入一定比例的多肽类激素。如果造成实验动物肾脏损伤后，血浆中胰岛素水平升高75%，前胰岛素和C肽升高300%。肾脏清除体内1/3的胰岛素，肝脏和肌肉清除另外2/3，而肾功能不全的病人血浆中胰岛素水平升高，主要是因为前胰岛素和C肽水平的升高。

2.胰高血糖素　肾脏承担着体内1/3的胰高血糖素的代谢和清除。胰高血糖素通过肾小球滤过，滤过的激素经过近端肾小管刷状缘边缘清除、重吸收，代谢产物在细胞外降解成小分子激素，因此尿中的胰高血糖素水平只占滤过的2%。慢性肾功能不全的病人血浆中胰高血糖素水平升高，如注射胰高血糖素后，其代谢清除时间明显延长。另外，尿毒症病人胰高血糖素分泌也有增加。但是，研究证实尿毒症病人血浆中胰高血糖素的增加主要是由于代谢清除的降低，而不是由于分泌的增加。具有免疫活性的胰高血糖素在肾功能不全病人的血液循环中具有同源作用，有将近20%免疫活性的胰高血糖素具有生物活性。而且，肾功能不全的病人胰高血糖素的生理作用也发生改变，对于高血糖的反应增加了近3～4倍。通过血液透析，可以纠正胰高血糖素功能的异常。

3.生长激素和胰岛素样生长因子Ⅰ　实验发现，肾脏承担了近40%～70%生长激素的代谢和清除。同胰岛素相比，有70%的生长激素清除受到不同情况的影响。生长激素主要通过肾单位重吸收，经肾小球滤过的生长激素只有少于1%从尿中排出。在进展性肾功能不全病人中，生长激素的代谢清除明显降低，血浆中具有免疫活性的生长激素水平升高。在尿毒症病人，经常出现过盛的生长激素代谢产物通过反馈作用引起生长激素水平的升高。许多生长激素的生物作用是由胰岛素样生长因子（IGF）-Ⅰ和-Ⅱ来调节的，生长激素刺激IGF的合成和释放，循环中的IGF对于生长激素的分泌起到抑制作用，这样就形成了激素分泌的调节轴。

最近的研究证实，IGF-Ⅰ在肾脏肥大过程中起重要作用。动物实验研究中，如果摄入过多IGF-Ⅰ，可以增加肾小球滤过率和肾脏重量。如果切除单侧肾脏，那么，另外一侧肾脏中IGF-Ⅰ水平明显增加，但是IGF-Ⅰ受体水平并没有变化。在慢性肾功能不全病人中，血浆中IGF-Ⅰ水平正常，但是IGF-Ⅱ升高。对于促生长而言，IGF-Ⅰ比IGF-Ⅱ更重要。长期应用生长激素后，血浆中IGF-Ⅰ水平增加3倍，这样将促进正氮平衡，引起代谢合成增加。目前，有一项主要针对儿童肾功能不全病人的临床研究发现，摄入生长激素可以增加这些儿童的生长，因此生长激素已经被常规应用于儿童慢性肾脏疾病（CKD）病人或者肾移植术后的儿童。成人CKD病人是否可以应用生长激素的研究正在进行中。

4.甲状旁腺激素　低钙血症、高磷血症使得血浆中1，25-（OH）2D3的水平降低，维生素D活性和钙敏感受体改变，同时由于多种因素的共同作用，循环中甲状旁腺激素（PTH）水平增加。这些结果主要源于甲状旁腺分泌PTH的增加，同时肝脏和肾脏对这类激素降解功能降低。临床上检测PTH时必须十分谨慎。在肾功能不全病人的血液循环中，PTH的羧基端产物增加得更加明显，而氨基端产物升高的并不显著。因为羧基端产物主要经过肾小球滤过之后才能够代谢，而氨基端的降解过程不仅依赖肾脏的滤过功能，且还通过肾小管进行重吸收。因此完整的PTH水平主要依赖于产生和清除的平衡，清除过程需要肾小球滤过和肾小管摄取。循环中PTH代谢片段是完整的PTH的酶解反应过程，主要是在肝脏中进行，少部分是在甲状旁腺进行。肾脏是PTH羧基片段降解的唯一场所，但是肝脏和肾脏是主要降解完整型PTH的脏器，其清除比例分别占60%和30%。(www.xing528.com)

6.1.2.2　肾脏疾病的进展导致营养素代谢障碍

1.由肾脏排出的废物蓄积　肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）的降低是肾脏疾病进展的重要指标。随着GFR的降低，由肾脏排出的废物例如肌酐和尿素在体内蓄积，而且血浆中的浓度增加。其他代谢产物也在体液中蓄积，包括磷、硫、尿酸、氢离子等。氢离子的蓄积可导致代谢性酸中毒。随着肾功能不全的进展，其他产物也开始在体内存留，包括苯酚、胍、有机酸、吲哚、肌醇、多羟基化合物、多胺、β2微球蛋白、一些特定的多肽类物质，以及一些微量元素，例如铝、锌、铜、铁等。β2微球蛋白和某些微量元素在体内的蓄积还将导致其他相关的多种脏器功能衰竭。虽然上述多种改变是随着GFR降低就会发生的，但是常常要在GFR低于50或者更低的时候才会出现上述功能的异常。这些物质的蓄积还会导致相关激素水平的降低，例如胎球蛋白、睾丸激素等，以及各种多肽类激素的反应失调，例如出现胰岛素抵抗、促红细胞生成素（EPO）抵抗等，以及血液循环中泌乳素的过量。

随着肾功能的降低，病人摄入的食物常常减少，特别是钠、钾、磷、水的摄入受到限制。慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）病人，由于肾功能降低，每个肾单位排泄物质和水的负担相应增加，但随着功能尚存的肾单位的减少，会导致更加严重的水和其他物质排出受限。此外，随着肾脏疾病的进展，对钠、水和其他物质的限制会更加严重，将进一步导致细胞外液体成分和体积的变化，因此，肾衰竭或者CKD病人的饮食摄入必须调节。

2.肾脏合成功能的降低　肾功能的不全会导致肾脏合成功能异常，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）合成的减少。EPO是由肾脏合成的一种激素，对于促进骨髓中的红细胞成熟起着重要作用，EPO缺乏也是肾脏疾病病人贫血的主要原因。1，25-（OH）2D3合成降低，将会导致血清中活性维生素D3浓度降低，减少钙从胃肠道的重吸收。活性维生素D3的降低进一步导致甲状旁腺激素水平升高和代谢性骨病。

3.其他激素和多肽的降解异常　肾脏还是降解多种多肽（β2微球蛋白和轻链）、蛋白质、多肽类激素（包括胰岛素、胰高血糖素、生长激素和PTH）的主要场所。例如，肾脏参与胰高血糖素的合成（主要是参与胰高血糖素从非碳水化合物的前体合成葡萄糖）和体液的代谢过程。肾脏疾病导致体内多种代谢过程的异常，从而影响中间代谢过程，进而改变了循环中上述激素的浓度，以及多种营养素的吸收过程。肾功能减退会出现食欲减退、恶心、呕吐，这些症状又会影响营养素与能量的摄入和代谢过程。