发病机制和易感因素—现代营养学的最新研究进展

3.6.2.1　发病机制

NAFLD发病机制尚未完全阐明，各种致病因素可通过多个环节致病。“二次打击”学说（two-hit hypothesis）是目前常用的解释NASH形成机制的理论之一。第一次打击是肝实质细胞内三酰甘油聚集。三酰甘油聚集后可进一步引起肝脏内胰岛素抵抗，两者互为因果，形成恶性循环。第二次打击主要是肝实质细胞内氧化应激，其主要原因可能与肝实质细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增加、抗氧化营养素减少以及脂质过氧化等因素有关。氧化应激使肝实质细胞产生炎症，纤维化产物增加并最终产生NAFLD。胰岛素抵抗可以通过抑制肝细胞线粒体脂肪酸β-氧化过程，进而导致脂质过氧化和自由基生成增加，产生NASH。脂肪外溢假说是另一个常用的解释NAFLD发病的理论，其主要内容是指脂肪过量和脂肪组织功能障碍引起游离脂肪酸和三酰甘油外溢，沉积在非脂肪组织（肝脏），从而造成NAFLD。脂肪组织可以分泌多达100多种脂肪因子，参与体内物质代谢调控。脂肪组织分泌的瘦素、TNF-α、IL-6、IL-8、抵抗素（resistin）、纤溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等均参与了NAFLD发生。

3.6.2.2　易感因素

研究表明，中心性肥胖、内脏脂肪增加、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、血脂代谢紊乱、高血压、糖尿病等单独或共同构成NAFLD发生的易感因素。

1.中心性肥胖和内脏脂肪增加　中心性肥胖和内脏脂肪增加是NAFLD发生最重要的危险因素。肥胖人群NAFLD发病率高达57.4%～74.0%，远高于正常人群10.0%～24.0%的水平。超重和肥胖儿童NAFLD发病率也远高于正常体重儿童。Ruben E等人报道西班牙517名4～19岁儿童、青少年BMI超过同年龄性别第95百分位数的（P95）儿童NASH发病率为24.0%，而正常体重儿童（n=475）仅为4.0%。对BMI未达到肥胖标准而腰围和腰臀比例明显增加（内脏脂肪）的人群，NAFLD发病率也显著增高。以2713名成人为研究对象，使用Logistic回归法进行多元回归分析，结果发现腹壁脂肪、腹围、BMI、空腹血糖、三酰甘油、平均动脉压、HDL-C一样，均为NAFLD发生的独立危险因素。Fishbein等人应用MRI技术对肥胖儿童内脏脂肪、皮下脂肪和肝脏脂肪含量进行评估，结果显示内脏脂肪和肝脏脂肪含量明显相关，而皮下脂肪和肝脏脂肪含量无类似的相关关系。国内徐芸等应用CT技术研究内脏脂肪含量与肝脏脂肪含量之间的关系，结果发现内脏脂肪含量与肝脏内脂肪含量呈明显正相关关系，而腹壁脂肪含量则与肝脏内脂肪含量无明显的相关关系。

肥胖患者发生NAFLD与肝脏VLDL（verylow-density lipoproteins，VLDL）合成相对不足有关。VLDL合成相对不足导致肝脏脂肪排出障碍，肝脏脂肪含量和游离脂肪酸增加。游离脂肪酸可损害肝细胞膜、线粒体和溶酶体膜等，引起肝细胞脂肪变性、坏死甚至出现纤维化。肥胖伴随的系统低度慢性炎症和IR对NAFLD发生的每个阶段均产生影响。系统低度慢性炎症和IR均可加剧肝脏脂肪蓄积。肥胖时脂肪细胞分泌IL-1、IL-6及TNFα明显增加，而脂联素（adiponectin）分泌降低，两者共同促进肝内脂肪蓄积，并造成胰岛素对肝脏脂肪合成的调节作用障碍，游离脂肪酸合成增加。IR与肝脏脂肪蓄积还具有剂量依赖关系，IR程度越重，肝脏脂肪含量越高。蓄积的脂肪又进一步加重IR，形成恶性循环。其次，脂肪细胞因子、炎症介质和IR均可影响肝脏内氧化应激状态，加重肝脏细胞损伤、炎症和脂肪变性。(www.xing528.com)

2.胰岛素抵抗　IR在NAFLD发病机制中起关键作用。IR导致NAFLD可能机制包括：①IR引起脂肪酶活性下降，外周脂肪组织分解增多，游离脂肪酸水平增高，大量游离脂肪酸通过门静脉系统进入肝脏，使肝脏对游离脂肪酸氧化和利用不足，从而酯化形成TG；同时，脂肪运出肝脏的能力受限，使肝细胞内脂肪堆积形成脂肪肝；②IR导致活性氧形成增加，抑制肝细胞线粒体对脂肪酸的β-氧化；IR相关的激素如瘦素、雌激素、皮质醇、生长激素等增高及TNF-α等表达增加，使代谢和免疫功能紊乱，促进脂肪化的肝脏发生炎症、坏死和纤维化。胰岛素增敏剂匹格列酮（噻唑烷二酮类药物）能明显改善NASH患者肝酶学指标及肝脏组织学病变，这也从另一方面证明IR在NASH发生和发展中起着重要作用；③IR可以抑制载脂蛋白的合成和分泌，使肝脏输出脂肪及其代谢产物的能力减弱，导致肝脏内脂肪沉积，进而导致NAFLD。

3.血脂代谢紊乱　NAFLD患者可伴发各种类型血脂代谢紊乱，以血TG升高最为常见。一项回顾性病例-对照研究表明血浆TG和LDL-C升高可使NAFLD相对危险度增加3.9倍和1.8倍。高TG血症的中老年男性患者NAFLD发生率明显高于血脂正常的对照人群（38.7%∶27.7%）。肥胖的NAFLD儿童血TG、LDL-C、载脂蛋白A1、载脂蛋白B100均明显高于非NAFLD肥胖儿童。脂质代谢紊乱时，进入肝脏脂肪的量超过肝脏的酯化和氧化能力或肝脏VLDL障碍，则肝脏合成的内源性TG就不能以脂蛋白形式进出肝脏，TG在肝细胞内外堆积，形成NAFLD。

4.高血压　高血压病患者NAFLD发生率较一般人群明显增高，即使在非肥胖非糖尿病的高血压病患者中NAFLD的发生率是年龄、性别、体重相匹配的人群的2～3倍。上海地区对3175名成人进行的研究发现，NAFLD患者高血压发生率显著高于非NAFLD人群，多元回归亦显示高血压是NAFLD发生的危险因素之一。高血压患者易患NAFLD可能与IR相关。

5.糖尿病　糖尿病患者外周组织对胰岛素敏感性下降，摄取葡萄糖能力下降，葡萄糖不能被充分利用，过剩葡萄糖不断刺激胰岛细胞分泌胰岛素，肝脏在胰岛素作用下以葡萄糖和脂肪酸为原料合成大量三酰甘油，肝细胞内脂肪堆积，肝细胞变形、肿大，形成NAFLD。