糖尿病的病因和发病机制-现代营养学成果

糖尿病的病因和发病机制较为复杂，至今仍未完全阐明，不同类型糖尿病的病因和发病机制各异，但目前认为主要与遗传因素、环境因素和免疫机制有关。

3.4.2.1　病因

1型和2型糖尿病的基本病因有两种，即遗传因素和环境因素。遗传因素是基础和内因，而环境因素则是条件和外因。1型糖尿病与第6号染色体短臂的组织相容性抗原（HLA）的复合物异常有密切关系，可以表现出对糖尿病的易感性，此为遗传因素的作用；环境因素则可能是某些对β细胞具毒性的药物和化学物质的摄入、感染等，尤其是病毒如柯萨奇B4病毒的感染，诱发自身免疫，使胰腺分泌胰岛素的β细胞遭到严重甚至永久性的破坏，无法正常分泌胰岛素。同样，2型糖尿病也是遗传因素和环境因素长期共同作用的结果。其遗传倾向更明显、复杂，包括一些基因的突变或表达异常，导致β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗；环境因素主要包括肥胖、少活动、糖刺激、外伤或过多使用升高血糖的激素等。

3.4.2.2　发病机制

糖尿病发病机制复杂，从胰岛β细胞的自身免疫性损伤导致的永久性胰岛素缺乏，到胰岛素抵抗所致的胰岛素作用异常，都有涉及。

1.1型糖尿病的发病机制　主要是在遗传因素的控制下，环境因素对β细胞产生直接毒性作用、提高β细胞对损伤的易感性或者启动自身免疫反应等。较为关键的环节是胰岛β细胞的渐进性破坏，其中90%由细胞免疫介导。这种自身免疫反应使90%新发病的糖尿病患者循环血中出现自身抗体，如抗胰岛细胞抗体（islet cell antibodies，ICA）、胰岛素自身抗体（insulin autoantibodies，IAA）、谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体以及酪氨酸磷酸酶抗体IA-2α和IA-2β等。各种自身抗体通过细胞介导的免疫反应导致胰岛β细胞的进行性破坏。同时，1型糖尿病还普遍存在胰岛炎症，T细胞、B细胞、巨噬细胞、粒细胞和NK细胞均参与了炎症反应。胰岛炎症的发生使胰岛β细胞的功能逐渐丧失，数目逐渐减少，胰岛素的分泌也逐渐减少，血胰岛素绝对含量降低，从而导致糖尿病的发生。

2.2型糖尿病的发病机制　主要是由胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗所致。

（1）胰岛素分泌缺陷：胰岛素是由胰岛β细胞产生和分泌的，并调节体内三大营养素代谢，尤其是糖代谢的主要激素。葡萄糖是胰岛素作用的底物，也是调节胰岛素分泌的主要物质。生理状态下，进食后引起血糖升高，通过一系列生化反应使β细胞发生胞吐作用，胰岛素被释放。胰岛素的分泌可分为3个阶段，其中第一时相胰岛素分泌可高达基础值的10倍，又称快速分泌相；第二时相则分泌量远大于第一时相；第三时相是当血糖降至正常，胰岛素分泌也回到基础水平。

糖尿病患者由于胰岛β细胞功能衰退，胰岛素分泌的第一时相减弱或消失，为维持正常血糖，β细胞增生、肥大、代谢活跃，处于代偿阶段，此时空腹和餐后血糖均可以维持正常。之后，随着β细胞功能的进一步下降，胰岛素分泌正常或高于正常，但不能应对餐后等高血糖状态，出现了糖耐量受损。而当确诊为糖尿病时，β细胞的功能已仅为正常时的50%。发展到晚期，β细胞功能衰竭，完全失去代偿，进一步加重胰岛素抵抗和胰岛损伤，机体长期处于高血糖状态并引起全身并发症。

（2）胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是指组织对胰岛素的反应性降低，是2型糖尿病的早期重要特征之一，可导致血糖升高，被认为是2型糖尿病的发病机制之一。

引起胰岛素抵抗的原因有很多，包括血胰岛素抗体的产生、各种原因造成的胰岛素受体和胰岛素信号转导系统中各信号分子的数量、结构和功能的破坏等，都可能导致胰岛素抵抗。影响组织对胰岛素反应性减低的因素有：①胰岛素抗体使能与组织结合的胰岛素量减少，胰岛素的生物学效应降低；②胰岛素受体自身抗体和高胰岛素血症引起胰岛素受体下调，两者均导致细胞膜上胰岛素受体数量减少，细胞对胰岛素的反应性降低；③外周靶器官对胰岛素反应性降低和某些激素过多造成的胰岛素抵抗，前者主要包括肥胖、肝脏疾病和肌无力，后者包括糖皮质激素、生长激素、儿茶酚胺等。

近年有研究显示，炎症在胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤的发生过程中起了非常重要的作用。目前，2型糖尿病被认为是一种慢性炎症疾病，胰岛素抵抗是一个慢性非特异性炎症的持续过程，在此过程中血液和（或）组织中的单核细胞、巨噬细胞等炎症细胞产生炎症因子，肝组织产生急性反应物质。近来发现，异位脂肪组织细胞也处于一种慢性炎症状态，也可分泌许多脂肪因子和炎症因子，包括瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）等。这些脂肪因子和炎症因子干扰胰岛素IRS/PI3K信号传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制。

3.4.2.3　膳食、生活方式因素(www.xing528.com)

研究表明，环境因素在2型糖尿病的发生中起着很重要的作用，膳食是主要的环境因素之一，膳食类型已有重大改变，运动减少、超重和肥胖增加使糖尿病增加非常显著。改变膳食类型的特点是典型的高能量、高饱和脂肪酸、极少纤维素（或非淀粉多糖）。这种膳食特点与高空腹血糖和高胰岛素、葡萄糖耐量减低（IGT）和IGT进展与糖尿病患病率增加有联系。大规模的人群研究已证实不良的生活方式和行为是促使2型糖尿病发生和发展的主要途径之一，多年来的研究表明膳食中一种或几种营养素与2型糖尿病关系密切。

1.高脂膳食　研究表明，2型糖尿病（NIDDM）的发生率与膳食脂肪所提供的能量百分比呈正相关。含高饱和脂肪的膳食早已被证明可增高血总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，并可引起胰岛素的抵抗作用。Feskens等在荷兰进行的纵向流行病学研究指出饱和脂肪酸及胆固醇的摄入与空腹血糖水平呈明显正相关，不仅具有增高血脂水平、降低糖耐量，及增加胰岛素抵抗的作用，而且还具有增加体重、改变体脂分布的影响，从而增加了糖尿病发病的危险性。大量的流行病学调查也证实，总脂肪和饱和脂肪酸的摄入量与糖尿病发生的危险性呈正相关。调查发现，生活在美国的第2代日裔男性膳食结构与美国人相似，摄入的脂肪占总能量的32.4%，而日本本土男性摄入脂肪占16.7%；流行病学调查发现，前者糖尿病的患病率是后者的4倍，两者有显著差异。Marshall等人对1317人进行的前瞻性队列研究中，发现每天多摄入40g脂肪，患糖尿病和糖耐量减低的危险度分别增加1.51倍和1.62倍。印第安式的饮食为传统的低脂肪、高碳水化合物、高膳食纤维食物，英国人的饮食为典型的美式高脂肪、低碳水化合物饮食，经过几年的观察发现：英国人膳食结构人群糖尿病发病是两种膳食都采用的混合式的2.5倍，而混合式膳食结构人群糖尿病发病是印第安式的1.3倍，结论为英国人膳食结构可能增加Pima地区的印第安人发生糖尿病的危险；美国卫生专业人士随访研究发现饱和脂肪酸摄入增加与2型糖尿病的发生呈正相关，经常摄入成品肉可以增加糖尿病的发生率。

通过动物实验发现，采用高脂低碳水化合物会导致实验动物糖耐量减低及葡萄糖刺激后的胰岛分泌减少，同时血浆游离脂肪酸浓度升高。研究中还发现，即使严格限制能量摄入，高脂低碳水化合物饮食同能量过多摄入一样，可抑制胰岛素分泌及减低胰岛素敏感性。进一步研究的结果证实，长期高脂低碳水化合物饮食可抑制胰岛素分泌，降低胰岛素敏感性，导致糖尿病的发生。美国夏威夷的日本移民的2型糖尿病的患病率比日本广岛的日本人高出1倍多，这两组人群的膳食总能量摄入相似，但夏威夷日本人的复合碳水化合物的摄入比广岛日本人少1/3，而脂肪摄入则高出1倍。由此可见，高脂低碳水化合物的饮食是糖尿病和糖耐量减低发生率增高的重要原因之一。

2.蛋白质　美国研究人员发现人体内某些蛋白质的缺陷能够影响胰脏及肝脏中基因的功能。据美国《科学》杂志报道，马萨诸塞州怀特黑德生物医学研究院的研究人员在仔细研究整个人类基因组后发现，一些蛋白质中存在的缺陷会导致常发于成年人的2型糖尿病。我国研究发现，在胚胎发育期，低蛋白膳食易导致胰腺发育不良和β细胞功能缺陷，增加了成年后发生2型糖尿病的危险。King等提出在那些存在着持续性或周期性蛋白质缺乏或不规则供给的地区，2型糖尿病的发病率也高，提示蛋白质的缺乏与2型糖尿病的发病存在着一定的相关性。研究发现胚胎期母体摄入的蛋白质不足，会出现胰岛发育不良，β细胞减少可出现其功能减弱，甚至造成β细胞不可修复的损伤，增加成年后出现糖尿病的危险性。在摄入能量相等的情况下，低蛋白摄入组的胎鼠胰腺β细胞数目、胰岛的大小、增殖能力和胰腺中胰岛素的水平明显较对照组低。

流行病学调查发现，糖尿病也常出现在较贫穷的地区，推测这种现象可能与母亲怀孕期间饮食缺乏蛋白质有关。临床研究显示：出生时体重＜2.5 kg的婴儿和1岁时＜8 kg的幼儿，在64岁时，45%以上的人患糖尿病和心血管系统疾病。加拿大渥太华医学专家斯高特等研究发现，小麦所含的一种名为GIBI的蛋白质会影响某些幼儿的免疫系统，从而引发糖尿病；还发现，当幼儿的免疫系统攻击小麦所含的这种蛋白质后，还会继续攻击胰腺分泌胰岛素的细胞，最终将分泌胰岛素的细胞杀死，从而引发糖尿病。

3.微量元素

（1）铬：研究发现，铬（Cr）缺乏可引起空腹高血糖、葡萄糖耐受削弱、胰岛素受体数减少及外围神经性疾病等。铬是胰岛素的一种“协同激素”（cohormone），作为胰岛素的增敏剂参与并影响糖、脂肪和蛋白质的代谢。因此，胰岛素在体内发挥作用时需要铬的参与，而葡萄糖耐受因子（GTF）也只能在胰岛素存在的情况下，才能发挥生化效应。众多的临床和实验资料认定，铬是能够增强胰岛素作用的微量元素，当血中铬减少时，糖耐量受损，组织对胰岛素的敏感性降低，严重时会出现尿糖。

Schwar等发现GTF的活性组分主要是3价铬离子（Cr3+）。其证据主要有以下4个方面：①给大鼠喂食低铬的含糖饮食，这些大鼠相继出现高胰岛素血症和高脂血症，葡萄糖耐受实验中胰岛素曲线下的面积增加，表明这些大鼠患了胰岛素抵抗。②给5位病人全胃肠外营养静脉注射（TPN）不含铬的营养剂，相继出现2型糖尿病等症状，补铬后症状消失。③血清葡萄糖的增加伴随着尿铬排泄的增加，当葡萄糖代谢的条件发生改变，尿铬的排泄也随之改变。例如Clodfelder等发现糖尿病大鼠的尿铬损失比对照组大，血清铬含量低。Ghosh等在对50例印度2型糖尿病病人的研究中也发现糖尿病病人的血清铬水平比健康对照组低（32.3 nmol/L对44.7 nmol/L，P＜0.001）。Morris等发现2型糖尿病病人的血清铬水平只有健康人的1/3，尿铬水平则比健康人高2倍。我国糖尿病病人血清铬含量也明显低于健康对照组，且与病程、血糖、三酰甘油及胆固醇水平呈负相关。④人对铬的吸收和饮食中铬摄入量呈负相关（大鼠例外），例如摄取10 μg时吸收率约为2%，但摄取40μg时吸收率减少到0.5%。这些研究结果表明，铬和葡萄糖代谢，也许和胰岛素功能之间存在着一定的联系。

（2）锌：国内外有关糖尿病患者血锌的测定结果不一，大部分报道降低。锌与胰岛素的合成、分泌、贮存、降解、生物活性及抗原性有关。锌主要分布在胰岛β细胞的分泌颗粒中，促使胰岛素结晶化，锌激活羧化酶使胰岛素原转变为胰岛素，并提高胰岛素的稳定性。胰岛素是体内降低血糖的唯一激素，它的分子构造中有2个金属原子锌，缺锌的胰岛素易变性失效，从而影响葡萄糖在体内的平衡过程。李少旦等在对“糖尿病病人血清微量元素的含量分析”中发现，糖尿病病人血清锌水平降低，且与对照组相比有显著差异（P＜0.01）。缺锌可诱导产生胰岛素抵抗，使胰岛素生成下降，易并发糖尿病。动物试验表明，缺锌的大鼠体内羧肽酶β活性下降50%，无活性的胰岛素原转变为有活性胰岛素的趋势下降，从而造成血清胰岛素水平下降。Juturu等研究发现，糖尿病病人普遍缺锌，几种糖尿病并发症也与细胞锌或锌依赖抗氧化物酶的降低有关。

（3）硒：许多研究证实，糖尿病病人因葡萄糖和糖基化蛋白质自动氧化等可产生大量自由基，同时机体抗氧化物质如抗氧化酶活性下降，对自由基清除能力减弱，从而产生明显的氧化应激，而硒缺乏时机体对氧化损伤的敏感性增加，过多的自由基积累则可引发生物膜磷脂中不饱和脂肪酸的一系列自由基反应，即脂质过氧化，可导致：①膜的流动性发生不可逆的改变，脆性增加；②与膜结构相联系的胰岛素受体受到不同程度的影响，从而减弱与胰岛素的结合；③毛细血管基膜的脂质过氧化可使基膜通透性增高。这些改变是糖尿病时葡萄糖代谢障碍和发生微血管病变的重要机制。研究表明，缺硒引起胰岛损伤的主要变化是以β细胞为主体的结构与功能的异常。动物实验结果显示，大鼠通过补硒后，糖、脂代谢紊乱得到了一定的改善，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活力明显提高，MDA水平下降，说明硒通过提高抗氧化系统的防御功能对抗了自由基对胰岛β细胞的损害，在一定程度上保护了胰岛的β细胞，改善了糖尿病大鼠的胰岛功能及物质代谢的紊乱。糖尿病病人的临床表现与病人体内硒水平有密切关系。据杨辉等报道，糖尿病病人治疗前血清硒明显降低，且与血糖呈负相关，血清硒降低必然会影响GSH-PX活性，加重了胰岛细胞的损伤和血管神经病变的发生、发展。

4.超重/肥胖与腰围　体重超重/肥胖和腹部脂肪蓄积是2型糖尿病发病的重要危险因素。我国24万人群数据的汇总分析显示，如以空腹血糖≥126 mg/100 ml或餐后2小时血糖仍≥200 mg/100ml者诊断为2型糖尿病病人，BMI≥24者的2型糖尿病的患病率为BMI＜24者的2.0倍，BMI≥28者的2型糖尿病患病率为BMI＜24者的3.0倍。男性和女性腰围分别为≥85 cm和≥80 cm时，糖尿病的患病率分别为腰围正常者的2～2.5倍。肥胖患者的胰岛素受体数减少和受体缺陷，发生胰岛素抵抗（对胰岛素不敏感）现象和空腹胰岛素水平较高，影响到对葡萄糖的转运、利用和蛋白质合成。中心型脂肪分布比全身型脂肪分布的人患糖尿病的危险性更大；肥胖持续的时间越长，发生2型糖尿病的危险性越大。儿童、青少年时期开始肥胖，18岁后体重持续增加和腹部脂肪堆积者患2型糖尿病的危险性更大。腰围超标、血清三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、血压升高和空腹血糖异常高等危险因素中，如出现多个因素聚集，即临床上定义的代谢综合征，有很强的致动脉粥样硬化作用。代谢综合征与胰岛素抵抗密切相关，肥胖、腰围超标和缺少体力活动是促进胰岛素抵抗进展的重要因素。

Jonathan等对加拿大埃德蒙顿地区一所学校875名5～19岁的儿童进行调查发现，根据BMI确定的肥胖和超重的患病率分别为7.8%和14.3%。美国Liu等对青少年糖尿病病人调查资料分析发现，超重患病率为非西班牙裔白人94.7%，非西班牙裔黑人100%，西班牙裔青少年90.5%。在非西班牙裔白人青少年1型糖尿病病人中超重的患病率和风险率分别为11.9%和21.5%；在非西班牙裔黑人分别为31.9%和23.6%；在西班牙裔分别为18.3%和28.5%。与健康同龄人相比，青少年2型糖尿病病人更多合并超重，而青少年1型糖尿病病人较少合并超重。与青少年非糖尿病者相比，青少年1型糖尿病病人超重的发病率与之相当，但发生超重的危险性增高。