营养性巨幼红细胞性贫血-现代营养学

巨幼红细胞性贫血又称为营养性大细胞性贫血（megaloblatic anemia），是由于维生素B12及叶酸缺乏，导致脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所引起的贫血。外周血的红细胞平均容积（MCV）和平均血红蛋白（MCH）均高于正常。叶酸、维生素B12都属于水溶性维生素，维生素B12是一种可以预防和治疗由于内因子缺乏活性以致吸收障碍而引起的恶性贫血的维生素。在我国各地，因叶酸缺乏所致的巨幼红细胞性贫血比维生素B12缺乏多见。

2.5.2.1　病因

1.摄入不足，需要量增加　FAO/WHO推荐正常成人维生素B12需要量为每天1μg/d，我国目前提出的适宜摄入量（AI）0～3岁为0.4～0.9μg/d，4～7岁为1.2～1.8μg/d，成人为2.4 μg/d。2000年我国营养学会推荐每天叶酸摄入量（RNI）为400 μg，0～6个月为65 μg（AI），7～12个月为80 μg（AI），1～12岁为150～300 μg，13岁以上至成人400 μg，妊娠期600 μg，哺乳期500 μg。未成熟儿、新生儿及婴儿期生长发育迅速，造血物质需要量相对增加，如摄入不足，则易缺乏。消毒奶类时，可使叶酸破坏，出生时低出生体重儿于生后6～10周时即发病。在怀孕和生长发育期及患溶血性贫血、白血病、恶性肿瘤等疾病，叶酸的需要量增加3～6倍，如果不及时补充，会造成叶酸缺乏，4个月后则会出现巨幼红细胞性贫血。

2.吸收障碍　恶性贫血存在内因子抗体，阻止了维生素B12与内因子结合；胃黏膜萎缩，也造成了内因子缺乏；小肠疾病，如短肠综合征等，常同时有叶酸和铁的吸收减少。

3.先天贮存不足　胎儿可通过胎盘，获得维生素B12、叶酸贮存在肝脏中，如孕妇患维生素B12或叶酸缺乏时则新生儿贮存少，易发生缺乏。

4.疾病因素　感染、疟疾及慢性溶血时，需要量增加，感染又影响吸收。

5.维生素C缺乏　维生素C缺乏时，不能使叶酸变为具有活性的四氢叶酸（tetrahydrofolic acid，THFA）。叶酸能代替维生素C参与酪氨酸代谢，当维生素C缺乏时，可引起机体对叶酸的需要量增加，造成叶酸不足。

2.5.2.2　发病机制

叶酸和维生素B12均为细胞核内DNA合成的必需物质。细胞的增殖分裂，关键是DNA的复制。DNA是由2条多核苷酸链组成，其基本单位是由4种不同的碱基单核苷酸组成的聚合体，4种碱基为腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶。

叶酸在肝内经二氢叶酸还原酶的作用，变为具有活性的THFA。THFA是体内转移一碳基团的辅酶。这些基团来自一些氨基酸的分解代谢和甲酸等化合物，可连接在THFA的分子上，并可转移至其他中间代谢物上，参与核酸等重要化合物的合成，如参与嘌呤的合成、嘧啶的生物合成、氨基酸的转化以及甲酸盐的生成和利用。

维生素B12在人体主要参与4个重要代谢反应：①使无活性的甲基THFA变为有活性的THFA，提高了叶酸利用率。②促进叶酸进入细胞内。③参与脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成。由上可见，维生素B12缺乏是通过叶酸代谢障碍，引起DNA合成失常，故其引起贫血的临床表现和形态学变化，难与叶酸缺乏引起的贫血区别。这说明为什么维生素B12可使叶酸缺乏的贫血好转，以及大量叶酸能改变维生素B12缺乏的血液学变化的现象。④维生素B12能促使脂肪代谢产物参与三羧酸循环，这一作用与神经髓鞘中脂蛋白的形成有关，因而能保持中枢和外周有髓鞘的神经纤维的完整功能。维生素B12缺乏时，上述神经纤维发生病变，因而出现精神神经症状。因叶酸不参与此代谢，不能改变维生素B12缺乏所致的神经系统损害。叶酸增加造血细胞对维生素B12的利用，故可加剧神经系统的症状。

叶酸和维生素B12缺乏时，嘌呤和胸腺嘧啶合成不足，DNA复制受阻。复制时由于α聚合酶的活力显著降低，使新合成的DNA短片在形成长链时发生障碍，在重螺旋化时易受机械损伤、染色体断裂、细胞死亡而形成无效造血。DNA合成障碍也使细胞分裂受阻、DNA含量多，加之螺旋化不佳，故呈现细胞核大、染色质网状结构。同时由于蛋白质及RNA合成相对较好，而导致胞质量多、核浆发育不平衡的巨幼样变。此变化也累及骨髓中的粒细胞和巨核细胞系统及体内细胞代谢快速。

2.5.2.3　临床表现

1.一般症状　发病一般缓慢，轻者仅皮肤、黏膜苍白而无自觉症状，逐渐出现乏力、倦怠、头晕、心悸等。

小儿病例初起时表现安静，不哭不闹。面色逐渐苍白或因色素过度沉着、轻度贫血等因素，面色可为蜡黄。睑结膜、口唇明显苍白，头发细黄且稀疏，颜面有水肿，成人病例可有头昏、耳鸣、心慌等。通常从4～6个月开始，而以9～18个月多见，若出生时为早产儿，则由于其先天的叶酸贮存量较少、生长发育快、尿中的排出量相对较多，又由于奶类消毒后，叶酸破坏、进入量较少，所以出生体重较轻者可于出生后6～10周即发病。

2.消化系统症状　出现较早，由于消化道黏膜上皮细胞DNA合成障碍可产生一系列症状，如厌食、恶心、呕吐较常见，时有稀便，舌面可光滑，舌乳头由舌尖沿两侧缘逐渐向中心萎缩，或舌乳头充血粗糙等。(www.xing528.com)

3.造血系统表现　肝肿大远较脾肿大为多，肿大程度亦较脾脏为著，淋巴结肿大不明显。由于成熟红细胞寿命短，可有轻度黄疸、口唇、甲床和睑结膜等处明显苍白。同时可有白细胞和血小板减少，常有感染和出血倾向，如紫癜、鼻出血、月经过多等现象。

4.神经精神方面症状　小儿较成人常见。有表情呆滞、眼神发直、对周围反应迟钝，嗜睡、智力及动作能力均可有倒退。由于维生素B12缺乏，脊髓髓质合成障碍，侧索、末梢神经等均可受到损害，因此可发生手足对称性麻木、感觉障碍、共济失调、步态不稳、行走困难、腱反射亢进等。少数病例可能由于9、10对颅神经功能障碍而出现声音嘶哑或咽部有痰声。自主神经系统受累时，可出现少泪、无泪、少汗等症状，此症状多见于维生素B12缺乏。

5.其他循环症状　比缺铁性贫血为显著，心前区可听到功能性收缩期杂音的达60%～70%，心脏扩大，易引起心功能不全。

2.5.2.4　诊断

巨幼红细胞性贫血的诊断依据：骨髓中出现较多典型巨幼红细胞，平均红细胞体积（MCV）＞95 μm3，卵圆形大红细胞增多，明显的大小不均和异形，中性粒细胞分叶过多等。巨幼红细胞性贫血诊断成立后必须进一步明确是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏。用血液形态学的检验方法是无从区别的。根据病史、体征、特殊实验室检查，可加以鉴别（表4-2-6）。

表4-2-6　叶酸与维生素B12缺乏所致巨幼红细胞性贫血的鉴别诊断

2.5.2.5　预防和治疗

1.预防　预防本病应从改善人群膳食结构入手，对易发病个体应提高药物预防意识。大多数病例的叶酸和维生素B12的缺乏是可以预防的。如为母乳喂养儿，应改善乳母的膳食营养，婴儿还须添加辅食。积极预防和治疗呼吸道和消化道疾病。改变不良的饮食习惯，尤其要做到不偏食、不挑食和不长期素食。从食物中摄取足够的叶酸和维生素B12。去除病因，改善营养状况和饮食的食物组成，是保证不再复发的重要措施。

2.供给富含叶酸和维生素B12的食物　每日从膳食中至少要摄取50～100 μg叶酸含量的食物，富含叶酸的食物有动物肝脏、内脏类、西红柿、莴苣、菠菜、油菜、小白菜、芦笋、豆类及发酵制品（如腐乳、豆豉等）、麦麸、全麦、深绿色蔬菜、菠菜及酵母等。含维生素B12丰富的食物有动物肝、肾和肉类，蛋类，牛乳，面粉，蔬菜中也含有少量维生素B12。此外，橘子汁含有丰富的维生素C和叶酸，一杯橘子汁约含叶酸50μg。如为母乳喂养儿，应改善乳母的膳食营养，婴儿还须添加辅食。积极预防和治疗呼吸道和消化道疾病。

3.药物治疗　如明确系叶酸或维生素B12缺乏时，可给相应药物治疗。如不明确时，神经系统症状以应用维生素B12的收效较佳，单用叶酸反有加重症状的可能。若同时有维生素B12及叶酸的缺乏，应用其中的一种有可能使另一种更为缺乏，故宜两药同时应用。

（1）叶酸：剂量为5～10 mg/d，治疗后1～2天食欲、精神即改善，无效红细胞生成逆转，网织红细胞逐渐上升，至4～7天达高峰，于2～6周后恢复正常。治疗后24～48小时，白细胞及血小板计数即上升。骨髓中除巨晚幼粒等细胞可持续存在数日外，于治疗48小时后已很少有其他变化。叶酸的疗程常需数月，即用至体内年老红细胞均被新生富有叶酸的红细胞替代为止。去除病因及改善饮食是保证不再复发的重要措施。服用叶酸的同时需服用维生素C。

（2）维生素B12：剂量为25～100μg/次，症状严重时可每天1次肌注，否则可每周2～3次肌注，至网织红细胞恢复正常时为止。如病因暂时不能去除，则需减量，维持至红细胞及血红蛋白恢复正常而停药。血及骨髓象的恢复过程与叶酸缺乏相似，神经系统症状恢复较慢。

4.补充富含维生素C的食物　维生素C能促进叶酸的吸收，在维生素C缺乏时，叶酸的吸收率下降。应多吃富含维生素C的新鲜蔬菜和水果。但维生素C的补充量不宜过大，如＞500 mg，就会使维生素B12进一步缺乏。

2.5.2.6　预后

营养性巨幼红细胞性贫血在应用维生素B12治疗后预后良好。在给药2～3天后可见精神好转，对周围环境反应逐渐灵敏，此后食欲转佳。但是，震颤消失减慢，大多需要1个月以上。少数病例在治疗过程中震颤加重，终能消失。但是，治疗晚的可影响小儿的智力发育。