2.1.5.1 制定ULs的主要依据
营养素和各种化学成分一样，当摄入过量时有可能产生不良作用，对健康造成危害。营养素的ULs是根据其对人体危害性评估，即对在不同暴露情况下机体发生变化的特征或产生健康危害作用的估价制定的。如果有相应的资料为依据，ULs要根据无毒副反应水平（NOAEL），即在人体研究中未发现不良作用的最高摄入量来制定。如果没有适宜的资料来认定NOAEL，可以根据最低毒副反应水平（LOAEL），即在人体研究中观察到毒副反应的最低摄入量来制定。毒副反应的定义是引起人体器官功能或组织结构发生明显变化，或是引起任何重要生理、生化功能损伤的作用。
在危害性评估的所有步骤中都存在着资料不充分和推论不确定的问题。所以利用NOAEL或LOAEL来制定ULs时，需要进行一系列的判断来处理不确定性，以弥补资料的不完整和进行推论的根据不充分。
2.1.5.2 制定ULs的步骤
1.危害性确认 危害性确认是在全面分析已有的人体试验、动物实验及体外实验的资料的基础上，说明一种营养素或食物成分可能对人体产生的毒副作用。
（1）人体研究：质量可靠和数量充足的人体毒理学临床观察资料是最直接的资料，具有决定意义的危害性确认依据。但是由于伦理的关系，这种资料数量非常有限，而且仅适用于确定轻度的、一般是可复性毒副作用的。对于已知营养素摄入量范围的人群进行观察研究，适用于建立暴露和作用的关系。案例报告的研究可用以发展因果关系假说，如有一系列的个案都明确显示某种模式的作用，则有理由认为是一种因果关系。
（2）动物实验：绝大多数用于危害性评估的资料来源于有对照组的实验动物研究。动物实验研究可以很好的控制，且建立因果关系一般不困难。但是，种间差异往往使根据动物资料建立ULs发生困难，因为没有办法决定怎样把动物资料用于人体才是正确的。
（3）特敏感亚人群：ULs的目标是保护一般人群中绝大多数成员，包括比较敏感的成员不发生因摄入量过高而引起毒副作用。有时，某些特别敏感的亚人群反应超出了一般人群的敏感反应范围，他们的反应明显不同于健康人群。因此，为一般健康人群制定的ULs是否包括或包括多少这种特敏个体，需在个例研究的基础上进行判定。
2.剂量反应评估 剂量反应评估是推导ULs过程的主要步骤，包括选择关键资料和确定毒副作用的临界点。
（1）资料选择：通过资料的评估选出关键性的资料作为制定ULs的根据。关键性的资料是最适用于人体的、能说明摄入量和毒性表现的剂量反应关系的材料，它应当记述暴露途径、摄入数量和持续时间，而且载明无毒副反应水平（NOAEL）和最低毒副反应水平（LOAEL）。
（2）确定临界点：临界点是确定营养素或食物成分毒副作用的指示点。一种营养素可产生多种毒副作用，不同作用的临界点可能是不同的。制定ULs应当根据反映该营养素或食物成分最敏感的毒副反应的NOAEL或LOAEL，以保证对其他毒副作用的防范效果。对于不同年龄、性别人群需要计算出不同的临界点，并制定出不同的ULs。(www.xing528.com)
对于某些营养素，因为过量摄入造成毒副反应的研究报告很少，不足以确定其临界点，所以可能没有充足的资料来制定ULs。但是，任何营养素摄入达到某一水平时，毒副作用几乎一定要出现。故对于目前还不能制定出ULs的营养素或膳食成分，摄入量超过RNI或AI时需要谨慎对待。
（3）不确定性评估：不确定性的大小一般可用不确定系数（uncertainty factor，UF）定量表达。营养素和食物成分的UF一般在10以下；当资料质量高和毒副作用极弱时，UF值就低。由观察资料外推至一般人群，由实验动物外推至人体都会产生一定的不确定性；其UF必须通过科学判断来确定。不确定性越大，UF越大，ULs越小。影响UF大小的因素有：个体间敏感性变异的大小，实验动物的反应与人体是否接近，在LOAEL观察到的反应强度、频度及剂量反应坡度等。
2.1.5.3 特定人群的ULs
1.儿童、青少年的ULs ULs是根据有关营养素的NOAEL、LOAEL及UF数据库制定的。当某一人群没有必需的NOAELs或LOAELs资料时，则需要根据体重和该营养素在生理、代谢、吸收和排泄方面的特点，用其他年龄组的数据或有关实验动物资料进行推演，如儿童、青少年的ULs可以根据体重从成年人的ULs外推而来。
2.婴儿的ULs 因为缺少关于营养素对婴儿毒副作用的资料，并考虑到他们的身体可能没有处理过量化学物质的能力，所以我国只确定了少数营养素的ULs，如铁、硒、氟、维生素C和胆碱。美国和加拿大还制定了婴儿维生素D的ULs。
2.1.5.4 影响营养素毒副作用的因素
1.敏感性的变异 随着生命进程中的生理改变，如婴儿、儿童、老年、妊娠、哺乳期等，个体对营养素毒性的敏感性也会发生变化。新生婴儿敏感性高，因为他们的大脑迅速增长，而机体生物转换和排泄化学物质的能力有限；老年人随着体重降低及肝、肾功能减弱，对营养素毒性的敏感性增高；当妊娠时由于体液量及肾小球滤过量增加导致血液中水溶性维生素的水平下降，从而对这些营养素的潜在危害的敏感性下降。
2.生物利用率 影响生物利用率的因素包括对营养素的存在形式及其浓度；个体的营养健康状况和排泄丢失。有的营养素，如叶酸，作为膳食成分随着食物摄入时的吸收可能不如单独摄入时吸收好；除膳食以外补充某些营养素，如磷、镁和某些B族维生素，其吸收率较高，可能比从膳食中摄入等量的天然形态的营养素发生中毒的危险性更大。所以，在制定ULs时需要明确营养素的存在形式。
3.营养素与营养素的相互作用 营养素间的相互作用可以对毒副作用产生多种形式的影响。当不平衡的摄入两种以上营养素时其潜在毒副作用增加。过量摄入一种营养素可能干扰另一种营养素的吸收、排泄、转运、储存、功能或代谢。草酸盐、磷酸盐和丹宁类物质严重抑制某些矿物质和微量元素的生物利用；而有机酸如柠檬酸、抗坏血酸等可有力促进它们的生物利用率。膳食成分的相互作用可以通过影响吸收部分与非吸收部分的分配造成营养素生物利用率的巨大差异；也可通过对排泄的影响改变营养素的生物利用率，如膳食蛋白质、磷、钠和氯的摄入量均影响尿钙的排出，从而影响钙的生物利用率。
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