现代营养学：微生态调节剂的应用成果

12.4.4.1　预防治疗急、慢性感染性腹泻及非感染性腹泻

微生态调节剂一方面可引起感染性腹泻，如急、慢性肠炎、细菌性痢疾等；另一方面，多项采用益生菌进行的临床随机对照试验表明，在治疗急、慢性感染性腹泻方面，微生态调节剂疗效肯定，对小儿轮状病毒腹泻的防治作用也得到了充分的研究证明。近10年来，抗生素的滥用对人体健康造成了很大的危害，至少20%非腹泻原因服用抗生素的病人出现了腹泻症状，抗生素相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD）是由于抗生素的广泛使用破坏了肠道正常菌群，并导致耐药微生物过度生长引起腹泻。多种益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌和酵母菌试用于AAD的治疗和预防，效果良好。

12.4.4.2　微生态调节剂在重症病人中的应用

目前，在危重病人中提倡肠外与肠内营养联合使用，以达到互补的作用。肠内营养主要的优点是能预防长期禁食导致的并发症，如肠黏膜萎缩、肠外营养引起脂肪沉积导致的胆汁淤积和肝功能损害等，同时肠内营养还能预防肠黏膜膜菌群的破坏和菌群失调症，防止肠道菌群移位而导致肠外组织感染。肠内营养途径可以同时给病人提供微生态制剂。微生态制剂的供给对机体既有药理作用，又有营养作用，也可以称为微生态营养剂，是在提供必须营养素的同时，还需提供人体的有益菌或有益菌加益生元，以维持肠黏膜的完整性，促进肠蠕动。实验证明，肠道菌群能刺激肠壁运动神经末梢以调节正常的肠蠕动。补给原籍菌群或微生态制剂能促进肠黏膜的增生，通过对肠内致病菌的抑制，恢复肠内正常菌群，阻止肠道菌群的移位。同时，恢复的正常菌群又能产生供机体所需的维生素、酶类、短链脂肪酸等，而且还能促进机体对其他营养物质的吸收。此外，双歧杆菌和乳酸菌还可清除硝酸盐，产生一氧化氮（NO），NO的产生与双歧杆菌对巨噬细胞的激活有密切关系。NO还是一个信息分子，生理作用相当广泛，对免疫防御、神经传导、血管调节都有影响，在分子生态学上占有重要位置。

近几年研究提示，在重症急性胰腺炎肠内营养支持中同时给予益生菌等微生态调节剂能维持肠道正常菌群，有助于保持肠屏障功能的完整性，并抑制细菌移位，降低脓血症和胰腺感染性坏死的发生率；同时还能促进肠道相关淋巴组织的成熟，刺激机体免疫反应，调节细胞因子产生，以及促进sIgA产生，这对预防重症急性胰腺时继发感染和多器官功能衰竭的发生具有重要意义。

给予结、直肠手术后病人使用微生态调节剂，可改善病人胃肠道症状，减轻腹泻严重程度，纠正菌群失调。结、直肠术后病人常使用广谱抗生素，导致肠道正常菌群减少，造成菌群失调和二重感染，引起抗生素相关性腹泻。试验表明乳酸杆菌和双歧杆菌联合抗生素治疗，能有效降低难辨梭状芽孢杆菌相关毒素的阳性率。此外，肠道微生态制剂可刺激肠黏膜乳糖酶活性，有利于减轻乳糖不耐受和容量性腹泻。同样，结、直肠术后，由于肠屏障功能受损，易发生菌群移位和内毒素血症，造成全身炎症反应，严重者发生多器官功能不全，而微生态肠内营养在一定程度上有助于缓解炎症反应的程度。

12.4.4.3　抗肿瘤作用

越来越多的研究表明益生菌可以激发体内的抗肿瘤作用。微生态制剂抗肿瘤作用分为两个方面：一是通过口服微生态制剂控制肠道内致癌因子或使前致癌因子无害化，将产生高水平致癌因子酶的细菌控制住；另一方面，通过皮下、腹腔、静脉等途径与其他细菌类生物反应调节剂如BCG、OK-432等共同激活机体的免疫系统，预防或抑制肿瘤的发生。其主要抗肿瘤机制包括以下几个方面。

1.诱导细胞凋亡　王立生等将荷瘤小鼠经过双歧杆菌作用后，发现大肠癌移植瘤组BAD和Caspase-3基因的表达率以及阳性细胞密度显著增高，提示双歧杆菌促进BAD和Caspase基因的表达是其诱导肿瘤细胞凋亡的一个途径。在另一项研究中，实验者以大肠癌裸鼠移植瘤为动物模型，用原位末端标志法、免疫组化法和电镜检测了双歧杆菌注射组和未注射组（对照组）移植瘤的凋亡细胞以及bcl-2、bax基因的表达水平。结果发现，在电镜下，双歧杆菌注射组中可见多处处于凋亡不同时期的癌细胞，呈灶状或弥散分布，而对照组凋亡细胞数量极少。双歧杆菌注射组和对照组大肠癌移植瘤组织BCL-2蛋白表达率分别为70%和90%，bax基因的表达率分别为100%和40%。说明青春型双歧杆菌可调节移植瘤bcl-2及bax基因的表达，下调bcl-2基因，增加bax/bcl-2的比例，最终诱导肿瘤细胞的凋亡。(www.xing528.com)

2.抑制端粒酶　研究发现，经双歧杆菌表面分子脂磷壁酸（LTA）处理前后的HL-60白血病细胞株端粒酶活性的改变。发现经LTA处理后，HL-60白血病细胞的生长受到抑制，端粒酶活性明显降低，说明双歧杆菌LTA对HL-60白血病细胞，具有生长抑制作用，其抗肿瘤细胞的机制可能和抑制肿瘤细胞的端粒酶活性有关。

3.对ras-p21诱癌蛋白的影响　Jagveer Singh等在给实验组大鼠同时皮下注射氧化偶氮基甲烷（azoxymethane，AOM）及喂饲长杆双歧杆菌（Bifidobacterium longum）的冻干培养物后发现，与仅注射AOM不喂饲长杆双歧杆菌的对照组相比，实验组大鼠结肠癌的发生率、有肿瘤生长时结肠肿瘤的体积以及癌组织的多形性明显减少，并且rasp21诱癌蛋白的表达受到了抑制。

12.4.4.4　治疗幽门螺杆菌感染

研究发现，在普通幽门螺杆菌三联疗法的基础上添加益生菌，结果发现所有补充益生菌的试验组纳差、腹泻症状明显减少。通过研究乳链菌肽（Nisin）对H.Pylori的生物学作用，结果显示Nisin在柠檬酸协同下对H.Pylori有明显的抑杀作用，作用后的H.Pylori菌株细胞质膜破碎，细胞变形。Felley等报道益生菌的酸性代谢产物和细菌素可干扰H.Pylori在胃黏膜的黏附、定植，减轻H.Pylori相关性胃炎的黏膜损害。

12.4.4.5　微生态调节剂在炎症性肠病中的应用

有关益生菌对炎症性肠病的作用机制主要包括抑制致病性肠道细菌、改善上皮和黏膜屏障功能和调节黏膜免疫系统。具体体现在以下3个方面：①通过抑制细菌黏附、转位或产生抗细菌物质来拮抗致病菌；②稳定肠黏膜屏障和上皮间的紧密连接，改善肠黏膜通透性；③益生菌的存在可导致数种黏膜免疫反应的修饰，包括增加抗体产生、增加巨噬细胞和NK细胞活性、调节核因子-κB（NF-κB）通路、诱导T细胞凋亡以及减少促炎细胞因子的分泌。

有研究显示，在溃疡性结肠炎维持治疗的过程中使用益生菌具有和5-氨基水杨酸相同的预防复发的效果，并且明显优于安慰剂。但另一方面，在克罗恩病维持治疗的过程中使用益生菌未明显降低疾病的复发率，不过也没有增加不良事件的发生率。一些非随机对照研究也显示出益生菌在溃疡性结肠炎和克罗恩病维持治疗效果上的不同。导致上述不同效果的原因可能与多种因素有关。首先，克罗恩病肠黏膜的炎症反应以CD4+T细胞反应为主，其结果是IL-10的调节功能的损伤；而益生菌不能恢复克罗恩病肠黏膜IL-10的调控功能；其次，罹患克罗恩病的病人具有抗肠菌鞭毛蛋白的循环抗体，溃疡性结肠炎的发病却不是以针对肠菌的免疫反应为主，而是以肠道菌群的失衡为动因，包括双歧杆菌的缺乏为主；最后，与溃疡性结肠炎相比，克罗恩病以β-防御素-2，3的缺陷为分子诱因，而β-防御素缺陷可能和克罗恩病特异的细胞内NF-κB信号转导异常以及NOD2基因突变相关，益生菌对此方面的作用目前研究尚不明确。

目前，微生态营养学已经展开了营养学和微生物学的一个交叉研究领域，也是研究的热门领域，随着对各类微生态调节剂的生理、生化、作用机制和功能开发等方面研究的深入，其在临床的应用亦会日益广泛，在保持消化道菌群平衡、防止感染、增强人体和动物机体免疫力及提高健康水平等方面将发挥重大作用。