蛋白质与氨基酸对免疫功能的调节

蛋白质、氨基酸是构成机体免疫防御功能的物质基础，与免疫系统的组织发生、器官发育有着极为密切的关系。正常情况下当抗原进入机体后，可刺激机体产生不同水平的免疫反应—细胞免疫和体液免疫。各种免疫细胞的生成以及抗体的合成过程都需要蛋白质和氨基酸为原料或参与，如上皮、黏膜、胸腺、肝脏、脾脏、白细胞等组织器官以及血清中的抗体和补体等。因此，蛋白质在免疫功能的调节中起着重要作用。当蛋白质营养不良时，这些组织器官的结构和功能均受到不同程度的影响，当蛋白质营养状况改善后，免疫功能可逐渐恢复。蛋白质营养不良往往与能量不足同时存在，并常伴有多种维生素、矿物质及微量元素缺乏。因此，关于蛋白质-能量营养不良（protein energy malnutrition，PEM）对免疫的影响研究较多。

9.2.1.1　蛋白质

1.蛋白质对免疫器官发育的影响　PEM明显影响胸腺及外周淋巴器官（脾、淋巴结）的正常结构。胸腺呈现萎缩，典型改变时生发中心缩小，T细胞生成减少，组织纤维化，皮质与髓质界限模糊，Hassal体扩大、退化与钙化。脾脏重量减轻。脾内生发中心缩小，髓区细胞减少最为显著。巨核细胞内色素减少。淋巴结亦呈现髓质细胞减少，生发中心活性低于正常，集合淋巴结几乎完全消失。

动物实验表明，当PEM恢复正常后，各免疫器官重量开始增加和恢复正常，但对胸腺的损伤是不可逆的，一旦受损其结构和功能恢复极为缓慢。

2.蛋白质对细胞免疫的影响　细胞免疫即T细胞介导的免疫，T细胞是在胸腺形成的淋巴细胞。蛋白质对细胞免疫的影响表现为促进淋巴细胞的增殖、分化，增强迟发性过敏反应，抑制肿瘤生长和脾的增大。PEM主要影响T细胞的数量和功能，可使T细胞尤其是辅助细胞（Th）数量减少，外周血中T细胞总数显著减少，T细胞对植物血凝素（phytohemagglutinin，PHA）、刀豆蛋白（concanawalin A，ConA）等抗原诱导的增殖反应降低，对二硝基氯苯皮肤迟发超敏反应下降；T细胞分泌的具有各种免疫功能的淋巴因子的数量减少，能力下降；同时还可以使巨噬细胞发生功能障碍，自然杀伤（NK）细胞对靶细胞的杀伤力下降。在很大程度上免疫功能受损可归因于缺少合成免疫因子所必需的蛋白质。

3.蛋白质对体液免疫的影响　体液免疫是通过B细胞发育并产生抗体而实现的，抗体都为免疫球蛋白即蛋白质。抗体的合成需要酶的参与，而酶是具有生物学活性的蛋白质。因此，在体液免疫方面，蛋白质可以提高抗体的合成、活性及抗体对抗原的应答反应。机体蛋白质水平低，细胞内酶的含量不足将导致合成抗体的速度减慢从而影响体液免疫的效果。从分子水平来讲蛋白质不足将影响到基因生成速度，若蛋白质含量低则DNA融合速度减慢，mRNA合成速度也减慢，从而影响到mRNA的“加工”、修饰和转移，进而表现为影响到抗体的合成及其装配与修饰等。实验研究表明，大鼠在蛋白质不足时脱氧核苷酸激酶活性下降，导致DNA合成数量减少。蛋白质的数量和质量对大鼠c-myc和胰岛素样生长因子1（IGF-1）基因mRNA水平有明显影响，这表明蛋白质不仅是构成机体的原料而且还影响到信号的传导。此外，蛋白质不足时小鼠血浆前白蛋白降低，CD4+/CD8+比值下降，T细胞转化反应显著下降。

但是，蛋白质由于氨基酸组成的不同，不同的蛋白质所起的作用也是不同的，这说明蛋白质、氨基酸与体液免疫的关系不仅涉及量，也与质有密切关系。如喂饲含20%乳白蛋白饲料的小鼠对T细胞依赖抗原（SRBC、HRBC）和非T细胞依赖抗原（TNPficol1）的空斑形成细胞（plaque forming cell，PFC）反应显著高于含等量的酪蛋白、大豆蛋白、小麦蛋白饲料的小鼠，这种作用可能是由于食物蛋白质直接影响B细胞对免疫抗原刺激的内源性反应能力所致。而食物蛋白质的种类对细胞免疫反应未见明显影响。

PEM时，对机体合成免疫球蛋白的能力影响不大，但如果PEM发生在婴幼儿期，则免疫球蛋白的合成能力可受到损害，在营养状况改善后可恢复。PEM时，上皮及黏膜组织分泌液中sIgA显著减少，溶菌酶水平下降，皮肤和黏膜的局部抵抗力降低，排除抗原能力减弱，病原体生长繁殖机会增加，甚至可导致感染扩散。血清补体除C4外其他补体成分都有所降低，以C3最为明显，可能是由于肝脏合成减少和体内补体激活减弱所致。PEM病儿常有血清多种补体（C1～C9）成分水平和血清总补体（CH50）活性的降低，约25%的病儿血清中存在抗补体成分活性。(www.xing528.com)

9.2.1.2　氨基酸

氨基酸是蛋白质的组成成分，机体对蛋白质的需求实际上就是对氨基酸的需求。许多研究证明，氨基酸能促进淋巴细胞的增殖和成熟，提高自然杀伤细胞（NK）的活性，但氨基酸对免疫功能的影响因其种类不同而异。体内氨基酸不足或某种必需氨基酸缺乏会影响抗体的合成速度或阻碍抗体的合成，抗体合成受到影响进而影响到机体免疫功能的发挥。

1.氨基酸对免疫器官发育的影响　氨基酸在免疫器官的发育中起着不可缺少的作用，不同种类的氨基酸其作用亦不同。缬氨酸（Val）是免疫球蛋白中所占比例最高的氨基酸，当缺乏Val时会明显妨碍胸腺和外周淋巴组织的生长，抑制中性和酸性白细胞增生。精氨酸（Arg）作为一种必需氨基酸，对免疫器官发育有重要影响，静脉输入高浓度的Arg可促进胸腺发育，增强大鼠肺泡巨噬细胞能力。此外，一些其他氨基酸也在免疫器官生长发育中起重要作用，如天门冬氨酸、谷氨酸、胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、丙氨酸等有促进骨髓T淋巴细胞前体分化发育成为成熟T淋巴细胞的作用，其中天门冬氨酸作用最为显著。当大鼠缺乏赖氨酸时胸腺和脾脏萎缩，单核-巨噬细胞系统功能下降，表现为对细菌、病毒、放射性物质和肿瘤的致病因子防卫和特异性免疫反应能力减弱。

2.氨基酸对细胞免疫的影响　近年来，关于氨基酸与细胞免疫的研究较多，特别是谷氨酰胺（Gln）与精氨酸（Arg）。Gln是体内含量最丰富的一种氨基酸，它具有免疫增强效应。同时，它也是人体组织和血液中含量最丰富的游离氨基酸，是肠道黏膜的特殊能源，对维护肠屏障功能、防止细菌移位具有重要作用。研究证实大鼠和人类淋巴细胞的增殖有赖于Gln，Gln是免疫细胞的重要能源。巨噬细胞的吞噬作用、淋巴细胞增殖以及蛋白质合成都必须具备充足的Gln。Gln对免疫系统各组成部分均有作用，比较显著的是对单核-巨噬细胞，单核-巨噬细胞对Gln有很高的利用率和代谢率，即使在静息状态下，对其利用率也高于对葡萄糖的利用率。巨噬细胞不含Gln合成酶，Gln对巨噬细胞的作用主要表现为：①通过Gln酵解途径，为巨噬细胞提供ATP，维持其高代谢活性；②为细胞合成DNA和mRNA提供嘌呤、嘧啶、核苷酸的前体物质；③提供氨基葡萄糖、GTP或NAD+合成所需的氮。作为人体的一种条件必需氨基酸，Gln在创伤、烧伤、感染及酸中毒等情况下，对机体免疫功能的维持和恢复具有重要作用。体外实验表明Gln可促进淋巴细胞的增殖和转化，动物整体实验发现机体Gln水平下降会伴随有淋巴细胞转化率和NK细胞活性降低。研究证实，添加Gln能增强烧伤病人中性粒细胞的杀菌能力，并对由淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）有增强细胞增殖能力的作用，同时能增强这些细胞溶解靶细胞的能力，Gln缺乏限制了LAK增殖数量，从而影响其杀伤能力。有研究表明，添加Gln能提高创伤大鼠外周淋巴细胞转化率和皮肤抗张力及羟脯氨酸含量，提示Gln具有改善创伤后机体的营养及代谢状况，增强免疫功能及促进小肠黏膜细胞增殖的功能。Gln不仅对正常情况下的淋巴细胞增殖有促进作用，对淋巴细胞的刺激转化作用更明显。

Arg对机体的生长、繁殖和氮平衡有重要影响。强化Arg可有效地促进细胞免疫功能，使胸腺增大和细胞计数增多；显著提高T细胞对有丝分裂原的反应性，刺激T细胞的增殖；增强巨噬细胞的吞噬能力和自然杀伤细胞对肿瘤靶细胞的溶解作用；增加脾脏单核细胞分泌IL-2以及IL-2受体的活性。实验表明，高浓度Arg对一些肿瘤细胞的体外增殖有直接的抑制作用，而对正常人血液中单核细胞和淋巴细胞无毒害作用。对于创伤动物，Arg具有减轻由创伤导致的免疫抑制效应，而且Arg还能改善氮平衡，提高动物生存率，促进创伤愈合的功能。此外，Arg能促进生长激素、胰岛素、胰高血糖素、催乳素等激素分泌，这对于其发挥间接的免疫调节作用也非常重要。Arg免疫调节作用还可能通过一氧化氮（NO）机制来实现。Arg是体内合成NO的唯一底物。NO是近年来新发现的重要的免疫调节物质，既是肿瘤免疫、微生物免疫的效应分子，又是多种免疫细胞的调节因子。

3.氨基酸对体液免疫的影响　氨基酸对体液免疫功能有显著影响，尤其是对支链氨基酸（BCAA）、芳香族氨基酸更为明显。BCAA包括亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸，芳香族氨基酸包括苯丙氨酸和酪氨酸。研究发现，当机体缺乏BCAA中任何一种时均会导致免疫球蛋白水平升高；缬氨酸缺乏可使血凝集素、补体C3和运铁蛋白水平显著下降。BCAA在生化代谢过程中所具有的拮抗作用也反映到对免疫功能的影响上来，其具有改善创伤后机体的营养及代谢状况，增强免疫功能，促进小肠黏膜细胞增殖；并发现BCAA可以改善运动骨骼肌线粒体功能，消除运动性疲劳，提高大鼠运动耐力。过量的苯丙氨酸可抑制抗体合成。

此外，Gln也具有改善机体的体液免疫功能。研究表明，补充外源性Gln能迅速改善机体氮平衡，提高IgG、IgM、IgA、C3、C4水平。苏氨酸缺乏会抑制免疫球蛋白、T细胞、B细胞的产生从而影响免疫功能。缺乏蛋氨酸和半胱氨酸会抑制体液免疫功能。赖氨酸的缺乏使钙结合蛋白合成受阻，机体免疫球蛋白水平升高，但腹腔渗出液中转运蛋白与补体水平显著下降。