营养素摄入量、慢性病与基因多态性的关联

8.3.2.1　合理膳食营养素参考摄入量的制定

人群膳食营养素需要量主要是依据动物实验和小样本人群代谢试验结果而制定的，其制定的首要目的是预防营养素缺乏症的发生。而目前，研究证据已经表明某些微量营养素的推荐摄入量虽然能够预防典型临床营养缺乏症的发生，但从维持长期机体适宜功能和健康角度来讲是不够的。其中最典型的例子就是补充叶酸不仅能够预防绝大多数新生儿神经管畸形的发生，而且对没有明显叶酸临床缺乏症的人群也具有同样的效果。此外，营养素对预防其他一些慢性疾病如肿瘤、心血管疾病、骨折等的作用也具有类似的特点。

长期以来，营养学家已经认识到个体营养素摄入量存在明显的差异，而且对营养素摄入的反应也不同，如血浆胆固醇对膳食胆固醇摄入的反应，以及血压对膳食钠摄入的反应。因此，制定营养素供给量时要考虑到个体差异，往往需要在营养素需要量基础上加上2个标准差，才能满足人群97%～98%个体的营养需要。对于营养素需要量的个体差异，过去一般笼统地以遗传差异解释。近年来，随着分子生物学技术方法发展，使营养工作者能够从分子水平认识个体营养素需要量差异的本质。研究发现，一些营养代谢相关基因突变将引起营养代谢的改变。当突变在人群中发生率超过1%，并产生1个基因的1种以上不同形式（又称1个基因的不同基因型），就称为基因多态性（gene polymorphism）或遗传多态性。人类大约30%基因存在多态性，导致不同个体对营养素吸收、代谢与利用的差异，并最终引起个体对营养素需要量的不同。由于基因突变造成的基因多态性是影响个体对一些营养素需要量的主要因素之一，因此，从基因水平上认识营养素作用机制，并探讨不同个体营养素需要量的差异，及时发现某些营养素缺乏的高危人群，从而有可能采取相应措施预防相应营养性疾病的发生，也为未来个性化营养素供给量（RDAs）或营养素参考摄入量（DRIs）的制定奠定基础。

但在实际工作和生活中，如果要按照基因多态性制订个体化营养素推荐摄入量（RNI）存在一定难度，实施起来比较困难，还受到诸多因素的限制。例如，人群中大约10%的个体存在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因同型多态性，因此就增加了降低血液同型半胱氨酸水平所需要的膳食叶酸需要量。现在已经可以非常方便快速地对个体MTHFR多态性进行筛查，因此从理论上讲可以制定出个体化的膳食叶酸摄入建议，但需要考虑两个问题：第一，可能还存在其他与叶酸需要量有关的重要功能基因的多态性，但尚未发现；第二，这种个体化的膳食叶酸推荐量可能会使得人群甚至家庭内部的膳食摄入更加复杂化。建议的做法是定义一种“健康饮食”，其所提供的叶酸含量足够高，能够满足这一亚组所有个体的需要。通常在制定RDAs时，是在平均需要量的基础上加一定的误差范围，这样基本上可以包括绝大多数个体对营养素需要量的变异，这种方法是一种比较可行的策略。但是从治疗的角度出发，个体化的建议可能更合理，因为此时有明确的控制目标。例如，对高胆固醇血症病人可以根据其基因背景制定不同的饮食处方。即使目前尚无法根据遗传信息制订个体化的膳食建议，但是我们根据个体遗传信息可以更详细地了解人群对营养素需要量的差异，以保证人群推荐量能满足所有个体的需要量。此外，在研究膳食与疾病的关系中，如果考虑到人群基因多态性的信息，可以增加研究能力并且更好地解释研究结果。例如，我们发现MTHFR基因的多态性与结肠癌发生有关，就为低叶酸摄入量与结肠癌的危险性之间提供了重要的证据。

8.3.2.2　膳食营养素摄入与慢性病的相关性

1.脂类需要量　有关脂类需要量的问题目前尚有争议。一般认为，人体每天应摄入一定量脂类物质，但脂类摄入过多可导致高脂血症、动脉粥样硬化等疾病的发生和发展，而且人体自身可以合成脂类物质如三酰甘油和胆固醇。因此，近年来越来越开始强调减少膳食脂肪摄入总量，建议占总能量的30%以下。关于膳食与心脏病的假说主要是基于总血清胆固醇水平能预测冠心病危险的观察结果，在多数研究中均采用胆固醇水平作为疾病危险性的预测指标。随着对HDL水平与冠心病风险之间存在明显负相关性的认识，学者们认为总胆固醇与HDL比值可能是预测冠心病的一个更好的指标。用碳水化合物代替饱和脂肪酸（根据美国心脏病协会建议膳食）可能会同时降低HDL、总胆固醇和LDL，因此不利于调整总胆固醇和HDL的比值。而与之相反，如果用单不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸，则可以降低LDL却不会影响HDL，因而有利于总胆固醇和HDL的比值处于正常范围。(www.xing528.com)

但是，分子营养学研究结果显示，并非所有人群均需严格限制脂类摄入量。因为脂类摄入量对血胆固醇和三酰甘油水平的影响与脂蛋白apoE基因型有关。在家族性高胆固醇病人及冠心病病人中，apoE 4发生频率较高，携带apoE 4基因型的健康人群对胆固醇摄入的反应较携带apoE 2基因型的人群敏感，由高脂向低脂饮食转变时，apoE 4携带者血总胆固醇降低最为明显。

2.钠的需要量　过去认为，原发性高血压的发生与钠摄入量有密切关系，因此原发性高血压病人须严格限制钠的摄入。现在观点认为，原发性高血压是遗传、营养和其他环境因素相互作用的结果，约有一半原发性高血压病人的血压变化与钠摄入量有关，其余则与钠摄入量无关，过分限制钠的摄入也会带来一系列钠缺乏症状。因此，限制钠摄入量并不适用于所有高血压病人。肾素-血管紧张素系统在高血压的发生过程中起着十分重要的作用，其中血管紧张素原基因（angiotensinogen gene，AGT）的突变已被证明与高血压的发生密切相关。研究显示，在AGT转录位点上游启动区域内第6位上的核苷酸A可被G替代而发生突变，上述替代使相应核蛋白的结合力发生变化，导致体内AGT转录增加，血管紧张素原水平升高。AGT除了决定血管紧张素原水平外，还影响病人血压对于钠摄入量的敏感性。在限制钠摄入量情况下，具有AA或AG基因型的病人血压显著下降，而具有GG基因型的病人血压没有显著下降。因此AGT基因型不同，决定个体血压对钠摄入的敏感性。AA或AG基因型个体需要严格限制钠摄入，而GG基因型个体不需严格限制钠摄入。

3.钙摄入量　体内调节钙代谢的激素主要有降钙素、甲状旁腺素和1，25-（OH）2D3。其中1，25-（OH）2D3通过与1，25-（OH）2D3受体（VDR）结合调节钙的吸收过程。VDR为核受体，属于类固醇激素和甲状腺激素受体超家族中的一员。该受体由427个氨基酸残基组成，其中N端1～114为DNA结合区，免疫原性也居该N端区域，1，25-（OH）2D3结合部位则位于C端剩下的313个残基区域内。VDR基因定位于12号染色体，含9个外显子。限制性片段长度多态性分析显示存在2个等位基因，分别称为B和b。研究显示，VDR基因型的不同直接影响机体对钙的吸收，进而影响骨密度。VDR bb基因型的绝经前妇女一般不易发生骨质疏松，即使钙摄入量明显低于建议供给量；而BB基因型者在低钙摄入时极易发生骨质疏松。提示，BB基因型携带者宜提高钙的供给量。目前钙的建议供给量为800～1200 mg，低限值800 mg对BB基因型者可能达不到机体对钙的需要量，而对bb基因型个体则完全可以满足机体对钙的需要量。

4.叶酸需要量　叶酸缺乏可引起巨幼红细胞性贫血及高同型半胱氨酸血症等。高同型半胱氨酸血症被认为是可引起动脉粥样硬化独立的危险因子。作为蛋氨酸代谢的中间产物，同型半胱氨酸是蛋氨酸甲基化和转硫途径的枢纽，参与同型半胱氨酸代谢中的1个关键酶是5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenete-trahydrofolate reductase，MTHFR），叶酸为其重要的辅助因子。已有研究证实，MTHFR基因突变可引起同型半胱氨酸血浓度升高。如当MTHFR基因C677突变为T677，即缬氨酸取代相对保守的丙氨酸时，MTHFR的活性降低50%，耐热性也随之降低。MTHFR发生突变后，如同时伴有叶酸营养不良，血中同型半胱氨酸水平显著升高。血浆叶酸浓度低于15.4 nmol/L时，MTHFR基因突变者的空腹血同型半胱氨酸水平较MTHFR基因正常者高24%，差异有显著性；而当血浆叶酸高于15.4 nmol/L时，MTHFR基因突变者与正常者血同型半胱氨酸水平差异无显著性。因此，MTHFR突变后血同型半胱氨酸升高与否，由叶酸的营养状况而定，携带MTHFR突变基因的个体对叶酸需要量要高于MTHFR基因正常者。为了预防高同型半胱氨酸血症及动脉粥样硬化产生，MTHFR基因突变者应增加叶酸供给量。