营养学：关键基因调控营养素表达

脂肪酸、胆固醇、葡萄糖及其代谢产物，以及脂溶性维生素可以通过转录因子调节其功能。固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding proteins，SREBPs）、碳水化合物敏感元件结合蛋白（carbohydrate sensitive response element binding protein，ChREBP），以及核受体（nuclear receptor）都是营养素感受因子，对调节各种生物过程如肿瘤和炎症反应等起关键作用。

8.2.3.1　固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）和碳水化合物敏感元件结合蛋白（ChREBP）

SREBPs和ChREBP是受到膳食脂质和葡萄糖影响的转录因子。有几项对饮食摄入的研究结果显示，膳食多不饱和脂肪酸（PUFAs）能够抑制肝脏内与脂肪酸合成相关基因表达，然而其作用机制并不清楚。PUFAs能够通过调节几种转录因子的活性或者含量影响相关基因表达。

1.SREBPs　SREBPs调节30多种与内源性胆固醇、脂肪酸、三酰甘油和磷脂合成有关的基因表达。SREBPs可分成3种亚型，分别是SREBP-2、SREBP-1α、SREBP-1c其中SREBP-1c是最具生理学相关性的。SREBP-1α和SREBP-1c能诱导有助于单不饱和与多不饱和脂肪酸合成，以及参与三酰甘油与磷脂合成的基因，其中包括ATP-柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶A合成酶（acetyl-CoA synthetase）、乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶，以及其他一些去饱和酶。SREBP-2主要调节从脂蛋白颗粒中提取胆固醇，胆固醇再合成的与级联反应相关的基因表达，如LDL受体、法尼焦磷酸合成酶、HMG-辅酶A合成酶和HMG-辅酶A还原酶。

2.ChREBP　ChREBP与碳水化合物所诱导的某些脂肪合成基因的表达有关，在膳食碳水化合物转化为脂肪的过程中起关键作用，有利于碳水化合物以脂肪的形式在体内长期储存。一些研究结果显示，某些营养素本身就可以起到糖酵解和脂肪生成调节酶的作用，而无需肝细胞内胰岛素的参与，这种作用可能就是由ChREBP调节的。ChREBP最早是从原代肝细胞内分离出来的，后来发现在棕色脂肪、白色脂肪、肾脏、肠、骨骼肌内也高度表达。许多调节葡萄糖应答的基因在其启动子中含有葡萄糖/碳水化合物反应元件（ChREs），这些葡萄糖反应元件含有2个有缺陷的E boxes元件（CACGGG和CCCGTG），并由5个核苷酸隔开。ChREBP属大分子蛋白质，其中含有N末端核定位信号（NLS）、聚脯氨酸、螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（bHLH/Zip）、亮氨酸拉链样区域，以及AMP激活蛋白激酶和cAMP依赖的蛋白激酶的可能磷酸化位点。高碳水化合物膳食诱导参与葡萄糖转化为脂肪代谢的15种以上基因的转录，包括肝特异性丙酮酸激酶、脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶等。(www.xing528.com)

3.SREBPs与ChREBP之间的交互作用SREBPs和ChREBP不同于核受体，脂肪酸、胆固醇或者碳水化合物并不直接与它们连接，它们是一对非常重要的转录因子，参与营养素和基因对编码葡萄糖代谢和脂肪合成酶的调节作用。主要脂肪生成基因受SREBPs和ChREB的协同调节。高碳水化合物膳食诱导胰腺β细胞分泌胰岛素，之后调节蛋白质水解裂解和甾醇调控元件结合蛋白（AREBP）活化。此外，ChREBP在高葡萄糖浓度时存在于细胞核内，但是在饥饿时却存在于细胞质内，葡萄糖调节其脱磷酸作用，起到诱导ChREBPs进入细胞核内的活化作用。ChREBPs在核内诱导包括葡萄糖反应元件在内的一些基因的表达。膳食PUFA一方面能有效降低SREBP-1c mRNA表达和在细胞核内的成熟形式，并影响蛋白质分解过程；另一方面能抑制SREBPs和ChREB转录效果，在胰高血糖素存在的情况下抑制葡萄糖利用。此外，PUFA还能通过磷酸化过程使ChREBP失去活性。

8.2.3.2　核受体超家族

核内受体能直接或间接调节基因在受到脂溶性营养素及其代谢产物作用时的表达。人类基因组计划已经发现了48种核转录因子成员，其中包含一组相关的超级组基因。经典的类固醇受体、糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕酮、盐皮质激素受体主要受内源性激素脂类的作用。其他核受体可以调节脂溶性维生素、脂肪酸或者胆固醇代谢产物的作用。这些核受体由于能够与膳食或代谢过程所生成的脂质结合，因而具有脂质传感器的作用。由于目前对脂质传感受体的天然配体、靶基因、生理重要性认识还不清楚，因此它们也被称作孤儿核受体（orphan nuclear receptors）。