这场瘟疫持续的时间非常长，波及的地区也非常广。
汉献帝建安二十一年（216年）二月，曹操从汉中返回邺县，他现在必须亲自去处理一下合肥方面的问题。
十月，曹操从邺县起兵，这次打仗曹操把夫人卞氏和长子曹丕都带上了。曹丕12岁的长子曹叡以及女儿东乡公主也由祖母卞氏带着随征。
大军到达合肥后进行了短暂休整，曹操听张辽等人汇报了合肥之战的经过，专门查看了张辽大败孙权的逍遥津，并在此叹息很久（循行辽战处，叹息者良久）。
之后，曹操给张辽所部增加了人马，让他移屯于居巢。
居巢在今安徽省桐城市南，这里在濡须口的上游，距濡须口只有100多里，距皖城也近在咫尺。
次年正月，曹操也到达居巢。
曹操的想法是不急于攻打濡须口，先夺回皖城，之后采取稳扎稳打的办法，彻底拔掉濡须口这颗钉子。
但不凑巧的是，此时瘟疫非但没有结束，而且蔓延的范围很广。曹操任命的兖州刺史、司马懿的大哥司马朗亲自到军中慰问得病的士卒，问医送药（军士大疫，朗躬巡视，致医药），结果自己不幸染病，不治身亡。
这些瘟疫迟滞了曹军的行动。
这场大瘟疫最终波及包括整个北方以及长江流域，死了成千上万的人。
曹植在一篇文章中写道：“建安二十二年瘟疫流行，家家都有失去亲人之痛，有的全家死光，有的整族灭绝。有人认为瘟疫是鬼神在兴风作浪，但是罹患此难的，多是穿粗布衣服、吃草食的人家的孩子，而身居高庭大院，整天锦衣肉食之家，死的却比较少。这是自然阴阳二气失调而发生的瘟疫，哪里是什么鬼神，愚昧的人插起桃符来驱鬼，真的可笑。”
徐干、陈琳、应玚、刘桢等著名文人都死于这场瘟疫，王粲则死于这次行军途中，据推测也与这场瘟疫有关。
“建安七子”几乎同时死去了五个，这场大瘟疫在对曹操的大军进行重创的同时，也给文学事业造成了无法弥补的损失。
因为有上次赤壁之战的教训，曹操深知军中流行疾病会对部队的战斗力造成很大伤害，所以不敢掉以轻心，有了撤兵的想法。
这一年，曹操已经62岁了。
这个年龄放到现在不算什么，但在平均寿命极低的古代，这是地道的“烈士暮年”。
据考证，我国历代人口平均寿命如下：夏、商时期不超过18岁，周、秦大约为20岁，汉代22岁，唐代27岁，宋代30岁，清代33岁。
这个结果可能会让人吓一跳，但这是事实。
造成这一结果的原因，一是疾病和医疗水平低下，二是战争造成大量非正常死亡。如果剔除这两方面因素，就一个人的正常情况而言，活过60岁也应该称为长寿了。
曹操的儿子曹丕活了40岁，孙子曹叡活了35岁。郭嘉活了37岁，孙吴方面的周瑜活了36岁，吕蒙41岁。蜀汉方面的刘备活了63岁，刘备的儿子刘禅活了64岁，诸葛亮53岁，赵云61岁，马超47岁，法正46岁。(www.xing528.com)
孙权最后活了71岁，算是寿星。
司马懿比孙权还牛，他活了72岁。
当然还有更牛的。比如，贾诩活了76岁，张昭活了81岁，但那真是凤毛麟角。
曹操年轻时意气风发，敢冒险，不言输，但人一老意志就消退了，就有了守成的想法。面对孙权这种打不垮、拖不死的难缠对手，即便没有这场瘟疫，曹操也会感到头疼。
孙权其实也不想再跟曹操打了，赤壁之战后他把主要用兵方向都放在了合肥、濡须一线，但收效并不大。孙权觉得把曹操作为对手也许是错的。
吕蒙等人多次提醒孙权，就目前形势看关羽的威胁远远大于曹操，应该早有防范，不能把注意力只放在合肥方向。
孙权经过一番思考，做出了一个令人意想不到的决定：派人去曹操那里求和。
孙权派去的人名叫徐详，字子明，吴郡人，是一名旅长（都尉）。徐详见到曹操，曹操也正想与孙权谈谈，就接见了他。
曹操还想威吓一下，对徐详说：“我过去最大的心愿就是越过长江，与孙将军一起畅游姑苏城，在江心的长洲苑里打打猎（孤比者愿越横江之津，与孙将军游姑苏之上，猎长洲之苑），如果能实现这个愿望，我也就没有什么遗憾的了！”
徐详是带兵的将领，但口才不错，对曹操说：“大王您奉天子以召集群雄，如果真的越横江而游姑苏，走的也只是亡秦和夫差走过的路，恐怕天下之事要有变数了啊！”
曹操听了没生气，反而笑道：“徐先生该不会是在耍诈吧（徐生得无逆诈耶）？”
刚刚与刘备重修旧好，现在又向曹操求和，孙权的战略调整未免幅度太大，而且曹操会不会接受尚未可知，如果曹操不接受，自己一方士气势必受损伤。
但孙权这么做是经过计算的，他知道曹操已无心在合肥恋战，相对于自己，刘备对曹操的威胁更大。
果然，曹操接住孙权递过来的梯子，下令回师。
二月来，三月走，和上次南下合肥一样，曹操又虎头蛇尾了一次，不是孙权本事大，而是刘备帮了忙。
对孙权来说，能不打就不打。不付出任何实质性代价，一句软话就把曹操哄得心情愉快地走了。
在三国时代，都说吕布最善变、刘备最务实，但从这件事上可以看出孙权其实比刘备还务实。孙权善于调整自己的姿态，在关键时刻往往干出许多出人意料的事来。所以有人总结说，曹操擅长玩军事，刘备擅长玩政治，孙权擅长玩外交。
曹操留下夏侯惇、曹仁、张辽等各部共26个军屯扎在居巢一带（使惇都督二十六军，留居巢），按一个军1万人左右计算，在此区域驻扎的部队达20多万人，这些部队由夏侯惇任总指挥。
这大概是曹操为避免出现上次撤离时只留下7000人守合肥的惊险，索性在这里长住不走了。
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