传染病诊疗与社区防控指南：治疗措施及适应证

病因学治疗是病毒性肝炎尤其是慢性病毒性肝炎的核心，辅以保肝降酶等治疗。需要注意的是，对于许多慢性病毒性肝炎，保肝降酶等治疗取代不了病因学治疗。对于急性病毒性肝炎或尚缺乏抗病毒受益循证医学证据的病毒性肝炎，以保肝降酶等综合治疗为主。对于各类肝炎病毒导致的重型肝炎（肝衰竭）、淤胆性肝炎、肝炎肝硬化等，由于篇幅受限，本章不做介绍，具体可见国内外相关指南。

（一）急性肝炎

急性肝炎一般为自限性，患者多可完全康复，治疗以一般治疗及对症治疗为主。应将急性期患者进行隔离，症状明显及有黄疸者应卧床休息，恢复期患者可逐渐增加活动量，但要避免过劳。饮食宜清淡易消化，适当补充维生素，热量不足者应静脉补充葡萄糖。避免饮酒和应用损害肝脏药物，辅以药物对症及恢复肝功能。需要注意，药物不宜太多，以免加重肝脏负担。

对急性肝炎一般不采用抗病毒治疗，急性丙型肝炎除外。大多数急性丙型肝炎是无症状的，导致许多患者不清楚具体感染时间，50%～90%的急性丙型肝炎会出现慢性化，而目前已有新型抗HCV药物问世，因此，目前推荐，对于急性丙型肝炎患者，只要检查HCV RNA阳性，建议尽快开始抗病毒治疗，患者有可能治愈［7］。对一般的急性戊型肝炎不需要抗病毒治疗，但2018年欧洲肝病学会出版的戊肝感染指南建议，对于严重的急性戊型肝炎或慢加急性肝衰竭的情况，可考虑利巴韦林抗病毒治疗［4］。

（二）慢性肝炎

抗病毒治疗是核心，根据患者具体情况辅以其他综合性治疗方案，包括合理的休息和营养、心理平衡、改善和恢复肝功能、调节机体免疫和抗纤维化等治疗。

1.一般治疗

（1）适当休息　症状明显或病情较重者应卧床休息，病情轻者以活动后不觉疲乏为度。

（2）合理饮食　目前国内外均有肝病相关营养指南，可供参考。适当的高蛋白、高热量、高维生素且易消化的食物有利于肝脏修复。避免过度补充营养造成脂肪肝，同时应避免饮酒。

（3）心理平衡　患者要有正确的疾病观，对肝炎治疗应有耐心和信心。

2.抗炎保肝

抗炎保肝的方法可参考我国《肝脏炎症及其防治专家共识（2014）》［8］。抗炎保肝药是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生和（或）增强肝脏解毒功能等作用的药物。其分类主要如下：

（1）抗炎类药物甘草酸类制剂　甘草酸类制剂为中药甘草有效成分的提取物。目前甘草酸类制剂已发展到第四代，代表药物有异甘草酸镁注射液，性价比更高的为第三代甘草酸二胺注射液和胶囊制剂。其他药物还有复方甘草酸苷。甘草酸类制剂具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝功能。长期使用注意其诱发低钾血症和血压升高风险。停药前须阶梯减量。

（2）肝脏细胞膜修复保护剂　其代表药物为多烯磷脂酰胆碱。它可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜和细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损的肝功能和酶活性恢复正常。

（3）解毒类药物　其代表药物为谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸及硫普罗宁等。这类药物分子中含有巯基，可从多方面保护肝细胞；可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，减轻组织损伤，促进修复。

（4）抗氧化类药物　其代表药物主要为水飞宾素类和双环醇。水飞宾素对CCl4等毒物引起的各类肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用。双环醇具有可快速降低ALT的优点，但需注意逐步减量，并监测ALT防止其反弹。

（5）利胆类药物　本类药物主要有S-腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸。S-腺苷蛋氨酸为治疗胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤的一线药物，同时具有退黄优势，联合苦参碱注射液常用于退黄治疗。熊去氧胆酸可通过改善胆汁酸相关代谢起到保护肝细胞膜和利胆作用，也是治疗原发性胆汁性胆管炎（既往称原发性胆汁性肝硬化）的一线药物。

（6）抗纤维化药物　理论上病因学治疗，即抗病毒治疗是最好的抗纤维化治疗方法。只有通过各类措施控制肝内慢性炎症，才能有效阻止，甚至逆转肝纤维化。我国有中药的优势，扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、肝爽颗粒都有一定的抗纤维化作用，但需要更多的循证医学证据支持。

3.抗病毒治疗

抗病毒治疗主要涉及慢性乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎，对于部分因免疫功能低下或者服用免疫抑制剂转为慢性戊型肝炎的患者，可考虑在医生指导下启动对应抗病毒治疗。因相关指南更新较快，下面仅讲述治疗应用原则，其他不做详细介绍。

（1）慢性乙型病毒性肝炎［3］

1）治疗目标

治疗的目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后有持续的病毒学应答、HBs Ag消失并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。

理想的治疗终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBs Ag消失，可伴或不伴HBs Ag血清学转换。

满意的治疗终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBe Ag血清学转换；HBe Ag阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。(www.xing528.com)

基本的治疗终点：如果无法获得停药后持续的病毒学应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（检测不到HBV DNA）。

2）抗病毒治疗的适应证

抗病毒治疗的适应证主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，可以考虑观察3～6个月，如果患者未发生自发性HBe Ag血清学转换，且ALT持续升高，再考虑抗病毒治疗。

推荐接受抗病毒治疗的人群须同时满足以下条件：①HBV DNA水平：HBe Ag阳性患者，HBV DNA≥20 000 IU/mL （相当于105 copies/mL）；HBe Ag阴性患者，HBV DNA≥2 000 IU/mL（相当于104 copies/mL）；②ALT水平：一般要求ALT持续升高≥2×正常值上限（upper limits of normal，ULN）；如果用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN。

持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准但有以下情形之一者，其疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：① 存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上；②ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄＞30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，若存在明显肝脏炎症或纤维化，则给予抗病毒治疗；③ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄＞30岁，伴有肝硬化或肝细胞癌家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若存在明显肝脏炎症或纤维化，则给予抗病毒治疗；④存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBe Ag情况如何，均建议积极抗病毒治疗。

需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT会暂时性正常。

3）抗病毒药物的选择

抗病毒药物并不是简单的选择和排列组合，而是需要做充分的病情评估、病史回顾、利弊权衡、经济考虑，以及耐药性、副作用等考虑，并在专科医生指导下进行，一旦选择不当，将会给后续治疗带来困扰。下面仅做简要介绍，具体可参考相关指南。目前针对乙型病毒性肝炎的抗病毒药物主要包含两大类：干扰素（interferon，IFN）和核苷（酸）类似物［nucleoside（acid）analogues，NAs］。

干扰素（IFN）分为短效IFN （普通干扰素）和长效IFN （聚乙二醇干扰素，pegylated interferon，PegIFN）。我国已批准普通IFNα和PegIFNα用于治疗CHB。PegIFNα相对于普通IFNα，能取得较高的HBe Ag血清转换率、HBV DNA抑制率及生化学应答率。

IFN的优点在于：①疗程限定，多为1年，对部分应答良好的患者为达到HBs Ag转阴和高应答率可适当延长疗程，目前无耐药风险。② 相对于NAs，IFN治疗患者HBs Ag转阴率较高，一旦起效，反弹率低。③ 经IFN治疗的CHB患者肝癌发生率较NAs低。

IFN的缺点在于：① 需肌肉或皮下注射，体验感差。② 副作用较多，可出现流感样症候群（几乎所有人群，主要在早期）、一过性外周血细胞减少、精神异常、自身免疫现象及其他少见的不良反应（包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等）。应用期间须严密监测，发现异常须及时停药。③HBV DNA抑制率及生化学应答率较NAs低。

在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年内生育的患者（需停药半年以上）、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑PegIFNα治疗。

核苷（酸）类似物（NAs）主要包括富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（Ld T）、阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（LAM）。2019年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》优先推荐核苷（酸）类似物药物ETV、TDF、TAF，这三类药物具有强效和高耐药屏障优点。LAM和ADV一般不推荐使用，Ld T在母婴阻断及特殊情况下（如肾功能损害）推荐使用，但对一般的初治患者不推荐使用。由于药物可及性已不是问题，因此可放宽抗病毒治疗适应证。放宽的适应证：① 所有乙肝病毒DNA阳性、转氨酶升高的患者，排除其他原因导致的转氨酶升高，建议抗病毒治疗；② 肝组织活检有明确肝组织坏死纤维化的患者及30岁以上、有肝硬化肝癌家族史、乙肝病毒DNA阳性、转氨酶正常的人群，建议抗病毒治疗；③30岁以上、没有肝硬化肝癌家族史、转氨酶正常的人群，建议寻找证据治疗。所谓寻找证据治疗，就是可进行无创肝纤维化检测评估或者肝组织学检测来决定是否治疗。

利用NAs抗病毒治疗是一个系统工程，由于多需要长期治疗，治疗时机的确定、治疗基线的监测、患者依从性的强调（许多患者治疗失败是依从性差导致的）、服药方式（尤其是使用ETV时，需严格空腹治疗）、治疗过程中的疗效和毒副作用的监测、随访、特殊人群的治疗方案等均需要密切关注。另外，随着新型抗HBV药物研发的不断深入［7］，未来可能出现更易达到停药后获得持久的HBs Ag消失目的的药物，CHB治疗的适应证可进一步放宽，犹如目前HCV治疗一样。但在等待这一时刻到来之前，仍需要利用目前可用的药物去保护肝脏，防止肝硬化、肝癌、肝衰竭等终末期肝病的出现。

（2）丙型病毒性肝炎

丙型病毒性肝炎既往治疗仅限于干扰素和利巴韦林联合治疗，该治疗方案副作用大，疗效有限，且肝硬化等许多特殊人群属禁忌证，使其使用受到一定程度的限制。近年来得益于HCV相关基础医学研究的突破，各类直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）呈井喷式上市。由于DAAs几乎可达到100%的持续病毒应答率（sustained virological response，SVR），加上通用于各个基因型的泛基因型DAAs药物的问世，部分DAAs药物在丙肝相关肝硬化等特殊人群中的安全性得到不断验证，因此，丙型病毒性肝炎目前已被公认为是一种可临床治愈的疾病。

目前只要发现患者存在HCV感染，无论是急性还是慢性，只要无相关禁忌证，均建议进行积极评估以判断可否启动抗病毒治疗［7，10］。启动治疗前需要评估患者的情况（是否曾经进行过抗病毒治疗、是否存在肝硬化及肝硬化严重程度、是否存在并发症、评估其他用药情况是否和DAAs存在相互作用等），还需检测患者感染病毒的特点如基因型、基因亚型、非结构蛋白5A （NS5A）耐药相关替代（resistance-associated substitutions，RASs）。

1）PegIFNα联合利巴韦林（PR）治疗

PR方案在欧美国家的相关指南中已很少被提及，而在我国，由于DAAs药物的可及性还需解决，PR方案仍有一定的需求，对于经济困难人群和部分特殊人群，普通干扰素联合利巴韦林仍是一种治疗的方案，严格掌握相关适应证、相对禁忌证和绝对禁忌证（治疗前需详细了解干扰素和利巴韦林的禁忌情况），并在治疗过程中监测相关疗效和副作用，多数患者仍能取得良好效果。PR治疗方案与DAAs治疗方案相比有一个优势，即达到SVR后肝癌的发生率可能更低。另外，对于合并慢性乙型肝炎患者，该方案可达到一箭双雕的目的。如患者具有绝对禁忌证，应考虑使用以DAAs为基础的方案；如患者具有相对禁忌证，而DAAs药物获取困难，则应充分考虑患者的年龄、患者对药物的耐受性、患者所患非HCV感染相关的其他疾病的严重程度、患者的治疗意愿及HCV相关肝病进展情况等综合因素，全面衡量后再考虑是否应用PR方案。

2）DAAs治疗

随着大量DAAs药物的陆续问世，DAAs业已成为HCV感染的首选治疗方案，且随着不同DAAs药物的不断上市及国内外临床试验的不断完成，相关优化治疗方案也在不断更新。

DAAs药物主要包括NS3/4蛋白酶抑制剂（protease inhibitors，PIs）、NS5抑制剂及NS5B聚合酶抑制剂（polymerase inhibitors，PIs）三大类，均为针对HCV非结构蛋白的三个靶点。NS3/4A蛋白酶抑制剂英文拼写以“previr”结尾，NS5A抑制剂英文拼写以“svir”结尾，NS5B聚合酶抑制剂英文拼写以“buvir”结尾。

在我国上市的DAAs药物目前相对有限，截至2019年10月，国家市场监督管理总局批准的DAAs药物包括盐酸达拉他韦片（商品名：百立泽；发证时间：2017-06-07）、阿舒瑞韦软胶囊（商品名：_速维普；发证时间：2017-06-16）、索磷布韦片（商品名：索华迪；发证时间：2017-09-20）、达塞布韦钠片（商品名：易奇瑞；发证时间：2018-03-02）、奥比帕利片（商品名：维建乐；发证时间：2018-03 02）、索磷布韦维帕他韦片（商品名：丙通沙，每片含400 mg索磷布韦和100 mg维帕他韦；发证时间：2018-05-23）、达诺瑞韦钠片（商品名：戈诺卫，首个国产；批准时间：2018-06-08）、来迪派韦索磷布韦片（商品名：夏帆宁，每片含90 mg来迪派韦和400 mg索磷布韦；发证时间：2018-11-21）、格卡瑞韦哌仑他韦片（商品名：艾诺全；发证时间：2019-05-15）。患者可根据所在地的医保政策及药物的可及性，在专家指导下选用单独DAAs药物或采用复方制剂，或联合PR方案或采用利巴韦林进行治疗，详细用药说明参见国内外指南及产品详细说明书，用药时须密切监测药物相互作用。