大流士三世确实感到了亚历山大入侵的威胁，但起初他并没料到这个年轻的马其顿人是个多大的麻烦。毕竟，波斯王是可以凭简单的照会就能集齐15万轻装备的步兵和骑兵的；而且这支部队身手敏捷，英勇无畏，技术娴熟，还配备了百发百中的弓箭手。
大流士和亚历山大一样，自认为胸有成竹战无不胜，他召来了心腹大将——罗德岛人蒙农(他是一个希腊人。那时有很多希腊人在波斯军队里服役)询问有什么良策以对付傲慢自负的马其顿人。蒙农荐以焦土政策。在亚历山大进犯之前撤退并烧掉一切，断绝马其顿军队的给养来源。亚历山大窘迫的财政状况可谓众所周知，很快他就会弹尽粮绝而不得不撤兵。
小亚细亚的大片土地将毁于一旦，这是大流士和他拥有领地的总督们决不允许的。大流士的自尊也不容许他这样做。于是大流士派蒙农率75000精兵在西土耳其格拉尼克斯河岸列阵以对抗4万马其顿军队，单从数量来说也足以对抗。当然，马其顿人也没有疯狂到冒着波斯人的箭羽直接跨过河爬上陡峭河岸的风险。
但是公元前334年6月的一天，亚历山大还是按原计划行动。罗马作家普鲁塔克这样描述：(www.xing528.com)
“亚历山大率领13队骑兵涉水渡河。在陡峭的对岸布满了敌人的骑兵和步兵，箭矢像阵雨一般地发射过来，而且河水湍急、波涛汹涌，不断有人被激流冲倒、淹没。”
普鲁塔克并不认为亚历山大这一行为谨慎明智，而是“愚蠢鲁莽不计后果”。确切地说，这一战的结果是：亚历山大弄得个丢盔卸甲，还丢掉了战马。他被一个叫罗萨斯(Rosaces)的波斯贵族削掉一簇羽饰，将头盔砍裂，头部受伤(最后一刻他被“随从”或是一个叫做克利图斯的黑人贴身侍卫所救)。但他出其不意的偷袭最终还是让波斯人四散奔逃，伤亡达到2500人。亚历山大大获全胜。
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