疫苗基础知识：传染病预防与控制

疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。其中用细菌或螺旋体制作的疫苗亦称为菌苗。疫苗分为活疫苗和死疫苗两种。常用的活疫苗有卡介苗，脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等。常用的死疫苗有百日咳菌苗、伤寒菌苗、流脑菌苗、霍乱菌苗等。

不同疫苗的生产时间各不相同，有的疫苗可能需要22个月才能生产出一个批次。疫苗的开发是一个漫长而复杂的过程，且成本很高。接种疫苗是预防和控制传染病经济、有效的公共卫生干预措施，对于家庭来说也是减少成员疾病发生、减少医疗费用的有效手段。

据估计，免疫接种每年能避免200万至300万例因白喉、破伤风、百日咳和麻疹导致的死亡。全球疫苗接种覆盖率（全球获得推荐疫苗的儿童所占的比例）在过去几年中一直保持稳定。

一、疫苗的种类

疫苗一般分为两类：预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗主要用于疾病的预防，接受者为健康个体或新生儿；治疗性疫苗主要用于患病的个体，接受者为患者。

根据传统和习惯又可分为减毒活疫苗、灭活疫苗、抗毒素、亚单位疫苗（含多肽疫苗）、载体疫苗、核酸疫苗等。

（一）减毒活疫苗（live attenuated vaccine）

这一类的病毒疫苗多具有超过90%的效力，其保护作用通常延续多年。它的突出优势是病原体在宿主复制产生一个抗原刺激，抗原数量、性质和位置均与天然感染相似，所以免疫原性一般很强，甚至不需要加强免疫。这种突出的优势同时也存在潜在的危险性：在免疫力差的部分个体可引发感染；突变可能恢复毒力。后者随着病原毒力的分子基础的认识可更合理地进行减毒，可能使其减毒更确实，并不能恢复毒力。

（二）灭活疫苗（inactivated vaccine）

与减毒活疫苗相比灭活疫苗采用的是非复制性抗原（死疫苗），因此，其安全性好，但免疫原性也变弱，往往必须加强免疫。需要注意的是，并不是所有病原体经灭活后均可以成为高效疫苗：其中一些疫苗是高效的，如索尔克注射用脊髓灰质炎疫苗（IPV）或甲肝疫苗；其他则是一些低效、短持续期的疫苗，如灭活后可注射的霍乱疫苗，几乎已被放弃；还有一些部分灭活疫苗的效力低，需要提高其保护率和免疫的持续期，如传统的灭活流感和伤寒疫苗。这些低效疫苗大多数将被新型疫苗代替。

（三）类毒素疫苗

当疾病的病理变化主要是由于强力外毒素或肠毒素引起时，类毒素疫苗具有很大的意义，如破伤风和白喉的疫苗。一般来说，肠毒素的类毒素很少成功。然而肠毒素型大肠杆菌的热稳定性肠毒素（LT）经遗传改造的去毒变构体，有希望成为有效的旅行者腹泻疫苗。霍乱毒素（CT）对应的突变可能成为更为重要的疫苗。这两种毒素的变异体甚至可以诱导很好的黏膜免疫，也是有希望的黏膜免疫佐剂。

当前使用的类毒素疫苗多是采用传统技术制造。这些疫苗如白喉和破伤风疫苗含有很多不纯成分，而且将毒素变为类毒素的甲醛处理过程也导致与来自培养基的牛源多肽交联，从而最后产生不必要的抗原。因此，研究一个突变、非毒性分子作为一种新疫苗可以提高这些疫苗的质量和效力，如将白喉毒素52位谷氨酸替换成甘氨酸，可导致毒性丢失，且可与白喉毒素交叉反应。

（四）亚单位疫苗与多肽疫苗

DNA重组技术使得获取大量纯抗原分子成为可能。这与以病原体为原料制备的疫苗相比在技术上发生了革命性变化，使得质量更易控制，价格也更高。从效果来看，有些亚单位疫苗，如非细胞百日咳、Haig等，在低剂量就具有高免疫原性；而另外一些疫苗的免疫力则较低，要求比铝盐更强的佐剂。

多肽疫苗通常由化学合成技术制造。其优点是成分更加简单，质量更易控制。但随着免疫原分子量和结构复杂性的降低，免疫原性也显著降低。因此，这些疫苗一般需要特殊的结构设计、特殊的递送系统或佐剂。

（五）载体疫苗

载体疫苗将抗原基因通过无害的微生物这种载体进入体内诱导免疫应答。它的特点是组合了减毒活疫苗强有力的免疫原性和亚单位疫苗的准确度两个优势。这种活载体疫苗的一个显著好处是可以有效在体内诱导细胞免疫，这在目前诱导细胞免疫方法还不够好、细胞免疫在一些疾病又特别重要的背景下显得很有前景。在试验中使用的重要载体有牛痘病毒的变体、脊髓灰质炎病毒、禽痘病毒、腺病毒、疱疹病毒、沙门菌、志贺菌等。也可以同时构建一个或多个细胞因子基因，这样可增强免疫反应或者改变免疫反应方向。

（六）核酸疫苗

核酸疫苗也称之为DNA疫苗或裸DNA疫苗。它与活疫苗的关键不同之处是编码抗原的DNA不会在人或动物体内复制。核酸疫苗应包含一个能在哺乳细胞高效表达的强启动子元件例如人巨细胞病毒的中早期启动子；同时也需含有一个合适的mRNA转录终止序列。肌内注射后，DNA进入胞质，然后到达肌细胞核，但并不整合到基因组。作为基因枪方法的靶细胞，肌细胞和树突状细胞均没有高速的分裂增殖现象，他们与质粒也没有高度的同源，故同源重组可能性较小。

与其他类疫苗相比，核酸疫苗具有潜在而巨大的优越性：

①DNA疫苗是诱导产生细胞毒性T细胞应答的为数不多的方法之一；

②可以克服蛋白亚基疫苗易发生错误折叠和糖基化不完全的问题；

③稳定性好，大量的变异可能性很小，易于质量监控；

④生产成本较低。(www.xing528.com)

⑤理论上可以通过多种质粒的混合物或者构建复杂的质粒来实现多价疫苗。

⑥理论上抗原合成稳定性好将减少加强注射剂量，非常少量（有时是毫微克级）的DNA就可以很好的活化细胞毒性T细胞。

理论上核酸疫苗也存在潜在的问题或者副作用。首先，虽然与宿主DNA同源重组的可能性很小，但随机插入还是有可能的。虽然还没有这个问题的定量数据，但是否诱导癌变仍然是一个关注的问题。其次，在不同抗原或不同物种DNA疫苗效价的不同。应正确评价人用疫苗在模型动物的效应。其三，机体免疫调节和效应机制有可能导致对抗原表达细胞的破坏，导致胞内抗原的释放，激活自身免疫。其四，持续长时间的小剂量抗原的刺激可能导致免疫耐受，从而导致受者对抗原的无反应性。但至今为止的实践中，尚未发现这些潜在的副作用。

（七）可食用的疫苗

此类疫苗的载体是采用可食用的植物如马铃薯、香蕉、番茄的细胞，通过食用其果实或其他成分而启动保护性免疫反应。植物细胞作为天然生物胶囊可将抗原有效递送到黏膜下淋巴系统。这是目前为数不多的有效启动黏膜免疫的形式。因此，对于黏膜感染性疾病有很好的发展前景。

（八）疫苗的发展历史

疫苗的发现可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。因为从某种意义上来说人类繁衍生息的历史就是人类不断同疾病和自然灾害斗争的历史，控制传染性疾病最主要的手段就是预防，而接种疫苗被认为是最行之有效的措施。而事实证明也是如此，威胁人类几百年的天花病毒在牛痘疫苗出现后便被彻底消灭了，迎来了人类用疫苗迎战病毒的第一个胜利，也更加坚信疫苗对控制和消灭传染性疾病的作用。此后200年间疫苗家族不断扩大发展，目前用于人类疾病防治的疫苗有20多种。

新中国成立前，我国生产的病毒疫苗只有牛痘苗和羊脑狂犬病疫苗2种。新中国成立后，随着科学技术的进展，预防用病毒疫苗获得迅速发展。

20世纪50年代，相继研究开发了乙型脑炎鼠脑疫苗、黄热病活疫苗、斑疹伤寒疫苗和流感活疫苗等。20世纪60～70年代，随着细胞培养技术的应用，相继研究开发了脊髓灰质炎活疫苗、麻疹活疫苗。一些动物培养的疫苗，如牛痘苗、鼠脑乙型脑炎疫苗和羊脑狂犬病疫苗亦改进为细胞培养疫苗。

进入20世纪80年代后，我国病毒疫苗研究开发有了很大进展。如研究开发了血源乙肝疫苗、甲肝减毒活疫苗、乙脑减毒活疫苗、出血热疫苗、风疹活疫苗、腮腺炎活疫苗、基因工程乙肝疫苗和轮状病毒弱毒疫苗等。其中，甲肝活疫苗、乙脑活疫苗、出血热疫苗和基因工程乙肝疫苗等，均具有我国特色。乙型脑炎灭活疫苗、狂犬病疫苗和流感疫苗采用分离纯化技术已改进为精制疫苗，并开发了纯化的甲肝灭活疫苗。目前，我国用于病毒性疾病预防的疫苗，从品种上看，除个别国家使用的腺病毒疫苗外，国际上有的我们已都能生产，满足了防病需要，但新疫苗的研究开发尚有差距。

二、疫苗接种

疫苗接种，是将疫苗制剂接种到人或动物体内的技术，使接受方获得抵抗某一特定或与疫苗相似病原的免疫力，借由免疫系统对外来物的辨认，进行抗体的筛选和制造，以产生对抗该病原或相似病原的抗体，进而使受注射者对该疾病具有较强的抵抗能力。

由于传染病都具有免疫性，即一旦发生可在人群内产生免疫力，疫苗的接种是针对易感人群采取的保护性措施，是指用人工的方法将免疫原或免疫效应物质输入到机体内，使机体通过人工自动免疫或人工被动免疫的方法获得抵抗某种传染病的能力的过程。而计划免疫是指根据传染病的疫情监测和人群免疫水平分析，从国家的角度，按照科学的免疫程序油相关部门负责，有计划地对特定人群进行某些疫苗的预防接种以提高人群免疫水平，达到预防、控制和最终消灭传染病的目的。因此，各种不同的疫苗相关性传染病具有相同的预防和控制的策略。

今日医学上常见的接种方式为注射，而“接种”一词乃是由种痘技术而来，其本意与今日用法有所区别，在现代免疫学研究的运用范畴也有些微差距。

疫苗含有无害的死病菌或者是由无害的死病菌中提炼的物质，能使身体产生天然的防御能力对抗病菌。注射后，身体仿佛受到病菌入侵一样，开始产生杀死病菌的抗体；身体又会制造有保护性的白细胞，能够抵抗某类传染病。日后如果真的遇上同类病菌，身体便能立刻消灭病菌。

疫苗接种的主要目的是使身体能够制造自然的生物物质，用以提升生物体的对病原的辨认和防御功能，有时类似的病原体可以引起针对同一类病原的免疫反应，因此一个疫苗主要是针对一个疾病，或相似度极高的病原体，例如以牛痘预防天花即为佳例。但20世纪末开始，免疫学家发现疫苗也有治疗的可能性，并发展出相关的研究理论和实际用途。

（一）疫苗接种的发展历史

目前已知最早使用的疫苗接种可溯源至人痘接种术（英文：variolation），这项技术起源自公元前200年的中国文明。清代医书认为，11世纪起，中国人于北宋时期即开始种天花痘，而另一本医书则记载，更早于唐代即有“江南赵氏始传鼻苗种痘之法”，且“种痘者八九千人，其莫救者，二三十耳。”显示该技术对天花的预防颇有成效，而据推测可能使用的是毒性较低的天花，使欲免疫天花之受试者接触患者的脓状囊疱，但此做法无法确保有效，且风险仍高，死亡率达1%～2%，随后这项技术沿丝路传播开来。18世纪初种痘技术由君士坦丁堡引入西方。1760年，丹尼尔·伯努利成功地让世人发现，尽管种痘技术有其危险，仍能为一般生命期望（life expectancy）延长三年。

英国医师爱德华·琴纳听闻民间普遍相信牛痘可以预防人类天花，因感到好奇的他，于1796年5月14日对一名儿童接种由感染牛痘的农妇手中抽取的脓汁作为疫苗，三个月后，他将天花接种至儿童身上，并证实该名儿童对天花免疫，这个方法因此传遍整个欧洲，因此在使用拉丁字母的语言中，皆以拉丁文中，代表“牛”的“vacca”作为字源，纪念爱德华·金纳使用牛痘作为疫苗实验的里程碑。

路易·巴斯德并进一步阐释接种的意义和目的，而其同事（&Eacute；mile Roux及Duclaux）顺着罗伯·柯霍提出的假说，将微生物和该疾病的关系确立。这项发现使巴斯德得以改良接种技术，随后于1881年5月5日成功研发绵羊的霍乱疫苗，并于1885年6月6日让一位儿童接受疯牛病的疫苗注射。倘若不以“疫苗”的初始定义来看，这便是人类史上第一剂注射疫苗。

（二）疫苗的预防与治疗

疫苗接种多数时候是一种可以激起个体自然防御机制的医疗行为，以预防未来可能得到的疾病，这种疫苗接种特称为预防接种（prophylactic immunization）。白喉、破伤风、百日咳、小儿麻痹、B型流感嗜血杆菌、乙型肝炎、结核（预防结核病的卡介苗效果仍未获得学界一致认同，因此美国、比利时和荷兰都未采用此疫苗）、麻疹、德国麻疹、腮腺炎，都是目前最常见的疫苗种类。由于需要以疫苗防范的疾病非常多，因此为简化繁复的接种程序，有些实验室致力发展多效疫苗，而目前已经使用的至少有“白喉、破伤风、百日咳混合疫苗”（简称“百白破”，Di-Te-Per）以及“麻疹、腮腺炎、德国麻疹混合疫苗”（MMR）。由于并非所有疫苗都可同时施打，因此新生儿需接受的疫苗种类仍相当烦琐。疫苗不仅可以使接种者罹患该疾病的发病率下降，当一种疫苗所对付之疾病仅感染单一物种时，要消灭病原便有其可行性，例如天花在自然界仅感染人类，当几乎所有人都接种疫苗后，天花无法继续传播，亦无法于其他动物之间蔓延，因此于1980年联合国宣布天花的灭绝，以及1999年第二型的小儿麻痹亦不复存在。因此逐渐有许多国家取消相关疫苗的接种，也使得未接种疫苗的个体可能在未来受到生物战争的威胁。

疫苗也可以用来做积极的免疫治疗，这种技术刺激免疫系统大量制作抗体，或是以外来的相应抗体，共同来对付已经感染之患者体内存有的病原，狂犬病疫苗即是运用此原理，同时这种疫苗也可能用作预防性疫苗。而近年对癌症以及艾滋病的研究发现，病变的细胞和一般细胞表面有不同的标记，可能适合作为抗体攻击的目标，用以治疗患者。