研究发现：人类CETP基因突变与心脏病风险相关

CETP功能的认识最早来源于其基因突变人群的研究，而它与动脉粥样硬化的关系目前尚不明确。第一个线索来自于1989年哥伦比亚大学的一项研究，研究者们发现日本的一个家族HDL水平极高，是由于CETP基因位于第14内含子的首位发生了G（甘氨酸）→A（丙氨酸）突变，导致没有CETPmRNA的转录和CETP蛋白的形成，而这些患者却非常长寿。随后的研究也观察到，杂合子型CETP基因缺陷者血清CETP的水平降低40%，HDL-C水平增加30%，而LDL-C水平无变化；纯合子型HDL-C水平增加100%以上，LDL-C水平降低40%。CETP的突变能有效地升高HDL-C水平，这虽然只是一个模糊的生化指标，但为升高HDL-C药物的研制提供了新的思路。流行病学研究表明，杂合子型CETP基因缺陷者的HDL-C明显升高，其患冠心病的风险也相对较低，提示HDL-C升高似乎能够减少动脉粥样硬化的发生。因此，对CETP进行抑制，理论上可升高血HDL-C水平，防止动脉粥样硬化的形成。

科学的发展总是在理论与实践的矛盾中不断前进，也有研究观察到不同的现象。由于CETP参与了胆固醇逆转运，当CETP缺乏时，虽然血HDL-C水平明显升高，却提示HDL颗粒中胆固醇酯转出障碍，而这种富含胆固醇酯的大颗粒HDL将增加巨噬细胞吞噬胆固醇酯，促进泡沫细胞形成，最终诱发动脉粥样硬化。所以，CETP的抑制也可能具有致动脉粥样硬化作用，产生“功能不全的HDL颗粒”。1996年，一项在檀香山的日裔美国人中进行的大规模研究发现具有突变而CETP水平降低的患者，即使HDL-C水平升高了，心脏猝死的危险性却高出50%。随后在2000年，哥本哈根的Tybjaerg-Hansen及其同事们发表了研究结果：CETP基因突变的白种女性，即使HDL-C水平升高也更容易患缺血性心脏病，但男性却并非如此。大阪大学的研究者YujiMatsuzawa也发现了CETP基因缺陷者中个体动脉病变较多。在日本北部Omagari县CETP基因第14位内含子G→A突变发生率较高，这些个体中冠心病发病率高于无突变者，尤其在HDL-C水平在1.0～1.5 mmol/L（40～60 mg/dL）之间时。CETP的442Asp→Gly突变的杂合子HDL-C水平显著高于无突变者，但冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄程度却无差异。这些研究均表明，由CETP基因缺陷导致的HDL-C升高，并未降低冠心病发病风险，甚至可能增加这类疾病的发生。(www.xing528.com)

面对CETP基因突变研究中观察到的两种截然不同的结果，关键问题是要弄清楚这种由CETP抑制所产生的HDL颗粒是否能促进细胞内胆固醇的流出，因为细胞内胆固醇流出是胆固醇逆转运过程的第一步。为了进一步研究这种HDL颗粒的功能，有学者将CETP缺陷者的HDL分离出来。HDL颗粒按其密度大小进一步分为HDL1、HDL2和HDL33种亚类，但血中以HDL2和HDL3为主（各占1/3和2/3）。HDL2的核心直径比HDL3大50%，其胆固醇酯及甘油三酯含量高于HDL3，但蛋白质的含量较后者少，其输送胆固醇酯的能力比HDL3强。起初的一项报道观察到，从CETP缺陷的纯合子血清中分离出的HDL2颗粒较大，不含载脂蛋白（Apo）E而富含胆固醇酯，甘油三酯的含量甚微；但它在体外实验中并不能阻止小鼠腹膜巨噬细胞中胆固醇酯的沉积，也不能促进巨噬细胞中胆固醇的流出；同时分离出来的HDL3的大小和成分与正常人的一样，并且可以阻止巨噬细胞胆固醇的沉积。近来的一项细胞培养实验却观察到了相反的现象，这种分离出的HDL2可使泡沫细胞胆固醇的净转运增加2～3倍，同时还发现HDL2颗粒中含有较多的Apo E和卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT），其中含Apo E的HDL颗粒中胆固醇的酯化作用增强。因此，CETP缺陷者HDL功能的改善是由于ATP结合盒转运蛋白G1（ABCG1）所介导的胆固醇流出增加，后者是HDL颗粒所含的Apo E和LCAT增加的结果。但在早期的研究中用肝素亲和层析柱分离出来的HDL2颗粒丧失了包括ApoE等重要成分，使其功能受损而得出了不同的结果。随后不断有证据证实CETP缺陷者HDL功能的改善，但值得注意的是体外的细胞实验毕竟有许多局限性。