谈到胆固醇的来源，人们很容易想到的就是食物，正常人每天膳食中含胆固醇300～500 mg，主要来自动物内脏、蛋黄、奶油及肉类。植物性食品不含胆固醇，而含植物固醇如β谷固醇、麦角固醇等，它们不易被人体吸收，摄入过多还可抑制胆固醇的吸收。这种从食物尤其是高胆固醇食物中吸收而来的胆固醇，其实只约占体内胆固醇的40%，称为外源性胆固醇。新型降血脂药胆固醇吸收抑制剂可以附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇储量降低，从而增加血液中胆固醇的清除。体内60%的胆固醇，是由自身肝脏和小肠在相关酶的促进下合成的胆固醇，称为内源性的胆固醇。内源性胆固醇的直接合成原料是乙酰辅酶A（CoA），它来自葡萄糖、脂肪酸及某些氨基酸的代谢产物。另外，还需要能量ATP。胆固醇合成过程比较复杂，整个过程可分为3个阶段：①3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）的生成；②甲羟戊酸的生成，HMG-CoA在HMG-CoA还原酶催化下，生成甲羟戊酸，此过程是不可逆的，HMG-CoA还原酶是胆固醇合成中最重要的酶；③胆固醇的生成，在这个过程中，各种因素可以通过影响HMG-CoA还原酶调节胆固醇合成的作用。胰岛素可以增加HMG-CoA还原酶活性，还能诱导该酶的合成，从而增加胆固醇合成。而甲状腺素亦可促进该酶的合成，使胆固醇合成增多，但其同时又促进胆固醇转变为胆汁酸，增加胆固醇的清除，而且此作用强于前者，故当甲状腺功能亢进时，患者血胆固醇含量反而下降。而临床上广泛应用的他汀类降血脂药就是主要通过抑制HMG-CoA还原酶来达到降低血液中的胆固醇的作用。
由此可见，血胆固醇的来源主要有两条途径，一是肝脏和外周组织合成的胆固醇，二是由肠道吸收膳食和胆汁中的胆固醇。他汀类药物和依折麦布联合应用可以同时抑制两种胆固醇来源，从而进一步降低血胆固醇水平（图40-1）。大量证据已经显示，两种药物合用可以进一步改善血中总胆固醇、LDL-C、载脂蛋白B、甘油三酯（TG）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，优于两种药物的单独应用。并且，依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，不影响他汀类药物浓度，二者合用不会发生有临床意义的药物间的相互作用，安全性和耐受性良好。他汀类药物与依折麦布联合应用可以分别从胆固醇的内、外源性途径对血脂水平进行调节以达到最佳疗效。已有临床研究显示，依折麦布单独使用对胆固醇水平降低的幅度不大，但与他汀类药物合用时，显示出显著的协同作用，可减少他汀类药物的使用量，减少不良反应的发生率。
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图40-1 他汀和依折麦布合用降低胆固醇的机制
VLDL 极低密度脂蛋白；IDL 中间密度脂蛋白；LDL 低密度脂蛋白
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