依折麦布降低胆固醇，临床获得新证据

要点　由于他汀类药物的绝对优秀地位和“他汀假说”，使得非他汀类降胆固醇药物长期受到歧视，新型降胆固醇药物依折麦布也不例外。但是，新研究PRECISE-IVUS结果再次支持依折麦布降低胆固醇能产生临床获益。

自1994年4S研究结束后长达20多年的时间里，他汀类药物在降低胆固醇领域一枝独秀，对血脂异常和冠心病的防治产生了革命性的影响。一些学者认为，他汀如此显著的疗效可能是其所特有的。因为他汀在降低胆固醇的同时还具有改善内皮功能障碍、减少血小板聚集、增加一氧化氮生物利用度、保护心肌、抗氧化应激以及抑制炎症作用等多种生物多效性，这些他汀特有的生物多效性也起到了降低心血管风险的作用，即“他汀假说”。

由于他汀的绝对优秀地位和“他汀假说”，并且有些研究结果提示，在他汀基础上加用非他汀类降胆固醇药物不能产生额外获益，使得非他汀类降胆固醇药物长期受到歧视。美国心脏病学会（ACC）与美国心脏协会（AHA）于2013年联合颁布的脂质管理指南，甚至完全取消了对非他汀类降胆固醇药物的推荐，转而推荐动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管疾病危险患者仅使用他汀治疗，甚至是首推高强度（大剂量）他汀。

但是，人们仍然在孜孜不倦地寻求他汀以外的降胆固醇药物，胆固醇吸收抑制剂（依折麦布，Ezetimibe）便是其中之一。人体胆固醇主要受两个因素的调节，即肝脏合成与肠道吸收。他汀降胆固醇的机制是抑制肝脏合成胆固醇，因此人们推测减少肠道吸收胆固醇也一样能发挥降胆固醇作用，并据此理论研制出依折麦布。肝脏合成与肠道吸收这两个过程相互影响，处于一种动态平衡状态下，以调节人体胆固醇水平。肝脏合成胆固醇增多时，肠道吸收胆固醇总量会减少；反之，肝脏合成胆固醇减少，肠道吸收胆固醇会增多。因此人们进一步推测，联合这两种作用机制不同的降胆固醇药物可以起到互补的效果，显著增强降胆固醇作用。但更多人并不看好甚至歧视依折麦布，而且依折麦布联合辛伐他汀治疗家族性高胆固醇血症加速动脉粥硬化消退临床试验（ENHANCE）和降低胆固醇对动脉生物学影响的调查6（ARBITER 6）的阴性结果给了他们依据。

不过，进一步降低终点事件：依折麦布/他汀疗效国际试验（IMPROVE-IT）研究表明，包括他汀联合应用非他汀类药物在内，通过任何方式进一步降低胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均可带来相同程度的心血管获益，发挥更多的心血管保护作用，无论其机制如何，都有力地支持了“胆固醇假说”即LDL-C是导致包括冠心病在内的动脉粥样硬化疾病的主要致病性危险因素，只要降低LDL-C的水平，就能降低心血管风险，也是患者获益的根本保证。近日发表在《美国心脏病学会杂志》上的血管超声评价胆固醇吸收抑制剂或合成抑制药导致的斑块消退（PRECISE-IVUS）研究也再次支持了上述观点。(www.xing528.com)

PRECISE-IVUS是一项多中心、前瞻性、随机化的对照试验，旨在证明依折麦布联合治疗所带来的LDL-C进一步降低，是否可以带来同样幅度的进一步逆转斑块。该研究共纳入日本17个心血管中心的246例因急性冠状动脉综合征或稳定型心绞痛而刚实施经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，这些患者LDL-C水平均超过2.6 mmol/L（100 mg/dL）。该项研究虽然入选患者较少，但由于日本是全球冠心病发病率和死亡率偏低的地区之一，故其冠心病相关研究数据非常具有代表性。而且日本人跟中国人同为黄色人种，其研究结果更有利于我们参考和借鉴。研究者将入选患者随机分配至阿托伐他汀联合依折麦布治疗组或阿托伐他汀单药治疗组，逐渐上调两组患者服用阿托伐他汀的剂量，以使患者LDL-C达到目标值（＜1.8 mmol/L）。分别于研究前与服药9～12个月后通过血管内超声（IVUS）量化入选患者的冠状动脉斑块，平均随访约10个月。

研究结束时，在LDL-C水平方面，联合治疗组为1.64 mmol/L（63.2 mg/dL），单药治疗组为1.90 mmol/L（73.3 mg/dL）；在LDL-C达标率方面，联合治疗组LDL-C达标率为72%，单药治疗组为47%；在冠状动脉目标段动脉粥样化体积绝对下降百分比方面，联合治疗组为1.4%，单药治疗组为0.3%；在冠状动脉斑块逆转方面，联合治疗组为78%，单药治疗组为58%。而且，上述这些组间差异在急性冠状动脉综合征患者中尤为明显，提示急性冠状动脉综合征患者能从阿托伐他汀联合依折麦布治疗中获得更多益处。同时，联合治疗组患者胆固醇吸收参数显著降低，单药治疗组患者胆固醇吸收则增加。

PRECISE-IVUS研究结果表明，与他汀单药治疗相比，在他汀基础上联合应用依折麦布可以更为显著的降低LDL-C水平、提高LDL-C达标率，并且可以更为有效的逆转冠状动脉斑块，再一次支持了降低LDL-C水平就能降低心血管风险的“胆固醇假说”。而且，PRECISE-IVUS研究结果还证实，添加依折麦布不但能用于不耐受大剂量他汀的患者，还能用于使用最大剂量他汀仍不能充分控制LDL-C水平的患者。更加值得注意的是，联合治疗组和单药治疗组之间高敏C反应蛋白（hn-CRP）的变化幅度无明显差异，说明抗炎作用不是影响动脉粥样斑块转归的重要因素，间接否定了“他汀假说”。急性冠状动脉综合征组患者联合应用他汀与依折麦布治疗时获益更为显著，也说明了同样的问题。日本熊本大学医学院心血管中心的Kenichi Tsujita博士及其同事甚至预言：“PRECISE-IVUS的阳性结果可能导致新的ACC与AHA脂质管理指南的提前修订。”