降胆固醇临床研究揭示乌龙事件缘由

要点　临床研究可因设计或分析等因素，造成错误的结论。ENHANCE研究就是因为研究对象的颈动脉内中膜厚度正常，没有观察到联合药物强化降低LDL-C治疗获得临床益处，由此推断他汀与胆固醇吸收抑制剂联用无益。虽然该研究结果发表在国际顶尖级杂志上，但却是一项低级的大错误临床研究。

2009年6月14至18日，国际动脉粥样硬化协会（IAS）在美国波士顿举办了第15届国际动脉粥样硬化学术会议。会上，国际知名的荷兰阿姆斯特丹大学血脂学研究专家John J.P.Kastelein教授承认，他犯了一个大错误（a big mistake），将一项产生重大影响的错误研究结果发表在The New England Journal of Medicine上。那么，这位专家犯了什么错误？为什么他会犯错？他的错误造成了什么后果呢？

Kastelein教授所说的大错误就是ENHANCE（Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression）研究，即依折麦布联合辛伐他汀治疗家族性高胆固醇血症加速动脉粥样硬化消退临床试验。该研究的目的，是评价辛伐他汀联合应用新型降胆固醇药物即胆固醇吸收抑制剂（依折麦布，Ezetimibe）是否比单用辛伐他汀更有效地加速动脉粥样硬化斑块消退。受试对象为杂合子型家族性高胆固醇血症患者，治疗观察时间为2年，其主要研究终点为颈动脉内膜中层厚度（IMT）的平均变化值。

该研究共有720例患者入选，被随机分为辛伐他汀单药组（363例）和辛伐他汀+依折麦布联合组（357例）。辛伐他汀单药组患者每天服用80 mg辛伐他汀，辛伐他汀+依折麦布联合组患者每天服用80 mg辛伐他汀和10 mg依折麦布。两组间低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）基础水平无显著差异。81%入选患者在之前已经长期接受他汀类药物治疗。两组之间平均颈动脉IMT测量基础值相似，均为0.70mm左右。

治疗2年后，辛伐他汀单药组平均LDL-C水平降至4.99 mmol/L（192.7 mg/dL，降幅39%），辛伐他汀+依折麦布联合组降至3.66 mmol/L（141.3 mg/dL，降幅56%），两组之间差值为17%。虽然辛伐他汀联合依折麦布较单用辛伐他汀更能够降低LDL-C水平，但从表31-1可见，两组之间不论是总的平均颈动脉IMT值，还是颈总动脉、颈动脉窦、颈内动脉或是股动脉平均IMT值均没有显著差异。辛伐他汀单药组和辛伐他汀+依折麦布联合组在心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中以及需要血运重建术等心血管临床事件发生率上没有差异。两组之间治疗相关不良事件总体发生率也基本相似：血清转氨酶连续升高大于或等于正常上限（ULN）的3倍（2.2%比2.8%），肌酸磷酸激酶升高大于或等于正常上限的10倍（2.2%比1.1%），以及肌酸磷酸激酶升高大于或等于正常上限的10倍且伴有肌肉症状（0.3%比0.6%）均无显著差异。两组均无横纹肌溶解症病例报道。该结果（表31-1）引起了广泛的讨论和争议。

表31-1　ENHANCE研究结果

续表(www.xing528.com)

乍一看，ENHANCE的阴性研究结果没什么问题。但人们仔细分析该项研究后发现，这个阴性结果是错误的，因为ENHANCE研究一开始就选择了不适合的受试人群。临床试验成功的关键，是受试人群在基线状态下应存在疾病或事件发生风险。换句话说，就是受试人群应是相应疾病的患者。然而，在ENHANCE研究中，受试人群的基线IMT（0.695 mm）与正常人群相比并无明显增厚（图31-1）。可以说，ENHANCE研究是在正常人身上评估药物疗效。Kastelein教授自己也举例说明：“如果给无细菌感染者进行治疗，无论我们所用的抗生素有多么强效，都不可能获有阳性结果”。

图31-1　平均颈动脉IMT正常值

Kastelein教授怎么会犯如此低级的错误呢？这是因为他在设计试验时，为了加速研究进程，简化了受试人群的入选条件，默认家族性高胆固醇血症患者的IMT一定是增厚的，所以没有规定IMT的纳入标准。但他忽略了绝大多数入选患者在之前已经普遍接受了10～20年的他汀类药物治疗，因而IMT并无明显增厚，甚至正常。

为什么Kastelein教授要特地在国际大会上承认和纠正这个错误呢？这是因为近年来的降胆固醇临床研究并没有太多令人兴奋的结果。胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）是继发现他汀类药物15年后第一个新型降胆固醇药物。他汀类药物在降胆固醇以及在冠心病防治方面所取得的伟大成就，使人们期盼有新的突破。所以，研究者、临床医生和生产厂商都预想ENHANCE研究能获得阳性结果。然而，ENHANCE研究的阴性结果出来后，与许多人所预期的相反，让人一时难以接受，无法理性地分析和思考，导致出现了各种推测和假说，甚至很多人因该研究结果而怀疑降低LDL-C在冠心病防治中的作用。就连医学界公认的权威杂志The New England Journal of Medicine的审稿人也未能发现其中的错误，同意快速发表该研究的相关论文。为了纠正和平息学术界的困惑和混乱，坚持追求科学公正的精神，同时坦诚地直面自身错误，Kastelein教授公开承认自己犯了大错。

Kastelein教授和ENHANCE研究的故事告诉我们，仅靠某个替代终点的研究，是不能为一个药物、一种治疗策略盖棺论定的。科学研究肯定会有失误，也允许失败，重要的是如何从失败中汲取教训。在科学研究的征途中，我们一定要脚踏实地，走好每一步，不然稍不留意，就有可能犯错。