长期服用他汀降胆固醇是否致糖尿病？解密胆固醇往事！

要点　大量研究表明，长期服用他汀类药物，有增加糖尿病发生的危险。他汀引起新发糖尿病的风险与其用量有关，大剂量他汀的风险更大。但他汀增加新发糖尿病的风险机制尚不明确。

虽然他汀降低胆固醇在糖尿病患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治方面具有重要地位，但仍然需要关注他汀使用的安全性问题，诸如肌病，肝功能损害，药物相互作用等。2012年2月美国食品药品监督管理局（FDA）发布声明，要求他汀更改安全性标签。其中着重提及他汀可能会导致血糖和糖化血红蛋白（HbA1C）水平升高。但是，FDA仍然认为，他汀对心血管的益处大于这些小的风险增加。国家食品药品监督管理总局（CFDA）也声明他汀增加可能引起血糖升高。为什么人们会关注他汀对血糖的影响呢？因为2010年Satar荟萃分析首次提出他汀会增加新发糖尿病风险。该荟萃分析收集了13项他汀随机对照研究进行分析后发现，他汀会使新发糖尿病风险增加9%，老年受试者风险最高。水溶性他汀（普伐他汀和瑞舒伐他汀）和脂溶性他汀（阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀）间无明显差异。而在各种他汀与新发糖尿病之间可能稍有差异。

他汀增加新发糖尿病风险证据有哪些呢？JUPITER研究发现瑞舒伐他汀使具有1个或1个以上糖尿病危险因素的患者发生糖尿病的风险增加了26%。ASCOT-LIA研究显示，阿托伐他汀治疗组发生糖尿病风险增加14%。HPS研究显示，辛伐他汀治疗组发生糖尿病风险增加15%。相反地，WOSCOPS研究表明普伐他汀显著降低新发糖尿病风险达30%。J-PREDICT研究也证实匹伐他汀可使新发糖尿病减少18%，并不增加新发糖尿病风险。这些研究提示，不同种类的他汀，对于新发糖尿病的影响也许存在不同。

此外，不同剂量的他汀所引起糖尿病问题也会不同。有荟萃分析纳入5项强化他汀治疗的随机对照研究，结果表明，与中等剂量他汀治疗组相比，强化他汀治疗组糖尿病风险增加12%，而心血管事件风险降低16%。而且该分析发现，基线空腹血糖、体重指数、高血压和空腹三酰甘油增高是新发糖尿病的独立预测因素。合并上述4个危险因素的糖尿病风险为25%，而无危险因素者糖尿病风险仅为2%。需注意的是，在该分析中，与未出现糖尿病的受试者相比，新发糖尿病患者的主要心血管事件发生率无明显增加。对于绝经期妇女，2012年的一项研究纳入153840例绝经后女性受试者，年龄为50～79岁，基线时均没有糖尿病，对他们进行6～7年的随访。随访至2005年时，共有10242名女性发生糖尿病，其中1/14的患者服用过他汀。基线应用他汀者糖尿病发病风险增加71%。校正潜在混淆因素后，应用他汀者糖尿病的发生风险增高48%。对于高脂血症患者，有研究显示服用阿托伐他汀及瑞舒伐他汀均可以导致HbA1c升高，而服用匹伐他汀则对HbA1c没有影响。还有研究显示，他汀能使糖尿病和非糖尿病患者空腹血糖均升高，而与年龄、是否使用阿司匹林、β受体阻滞药和血管紧张素转化酶抑制药无关。

他汀会引起血糖代谢异常的机制尚不十分清楚。由于糖代谢与脂代谢存在相互影响，他汀抑制胆固醇的合成有可能干扰了体内糖代谢。他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够抑制甲羟戊酸的合成，并导致异戊二烯合成抑制。这可能会促使脂肪细胞的葡萄糖转运体4（Glut4）表达下调，脂肪细胞对葡萄糖摄取减弱，从而导致胰岛素抵抗。他汀还可能会抑制辅酶Q10合成。辅酶Q10是线粒体电子传递链中重要的电子载体，其耗尽后可导致线粒体损害三磷酸腺苷（ATP）生成减少，导致胰岛素分泌减少，以致血糖代谢障碍。另外，胆固醇缺乏时会抑制胰岛β细胞膜上的电压门控钙通道，并减少由葡萄糖刺激的胰岛素释放。他汀大幅度降低胆固醇后，可能会阻断胰岛β细胞电压门控钙通道，抑制葡萄糖诱导的细胞钙离子内流，致胰岛素分泌障碍，引起血糖代谢受损。

他汀所致糖代谢异常引发的糖尿病，很可能只是一种药物类效应。但是，他汀所致新发糖尿病风险的强度却具有异质性，一般依赖于他汀种类、剂量或个体自身的糖尿病易患因素等。

有研究表明，他汀可降低胰岛素敏感性，从而影响血糖调节，引起2型糖尿病发病增加。一项荟萃分析纳入了24项他汀试验，比较了普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀对胰岛素敏感性的影响，发现普伐他汀可使胰岛素敏感性和脂联素分泌增加，而辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀可致胰岛素敏感性下降和脂联素分泌减少，且后三者剂量与空腹血浆胰岛素和糖化血红蛋白水平呈显著正相关，与胰岛素敏感性呈负相关。数项研究都表明，他汀可通过降低胰岛素敏感性，致使患者出现新发糖尿病。(https://www.xing528.com)

他汀既可通过抑制HMG-CoA还原酶的直接作用，又可经过减少体内胆固醇而减少胰岛素分泌，从而引起新发糖尿病。当葡萄糖浓度低时，辛伐他汀和阿托伐他汀能升高MIN6细胞（属于B细胞系）的基础胰岛素分泌；而当葡萄糖浓度高时，两者不增加胰岛素分泌。但普伐他汀对胰岛素分泌没有明显作用。由于辛伐他汀和阿托伐他汀是亲脂性他汀，而普伐他汀是水溶性他汀，因此，可以推测亲脂性他汀被B细胞摄取后，通过抑制HMG-CoA还原酶作用，降低了B细胞内葡萄糖介导的胰岛素释放。当胆固醇缺乏时，细胞膜上电压门控钙通道受到抑制，引起胰岛素释放减少，而这一现象在胆固醇充足时会逆转。因此可以推断他汀的降胆固醇作用会间接导致胰岛素分泌减少。

胰岛B细胞极易受损并凋亡。而人体内低密度脂蛋白（LDL），尤其是氧化型LDL，可刺激细胞免疫应答，导致炎症级联反应，损伤B细胞结构与功能完整性，抑制B细胞增殖，导致胰岛素分泌减少。他汀虽然能降低体内胆固醇，但其具有不可忽视的抑制内源性胆固醇合成作用，会促使外源性胆固醇激活B细胞内免疫炎症反应，加重B细胞受损。有学者收集223463例人群数据，采用孟德尔随机化原理，研究HMG-CoA编码基因的常见突变（单核苷酸多态性位点rs17238484和rs12916）。研究结果显示，rs17238484-G等位基因个体平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）下降0.06 mmol/L，但胰岛素浓度增加1.62%，血糖上升0.23%，2型糖尿病发病风险增加。rs12916-T等位基因个体有类似的结果。此外，在129170例参与临床试验的个体中，他汀治疗1年后进行随访，发现患者LDL-C平均下降0.92 mmol/L，而体重平均增加0.24 kg；随访4.2年，他汀组新发糖尿病风险比对照组增加。研究结果提示，当HMG-CoA编码基因发生突变使HMG-CoA还原酶结构或功能受抑制时，患者体内血糖升高。而他汀作为HMG-CoA还原酶抑制剂，其抑制HMG-CoA还原酶的功能很可能是引发新糖尿病的主要机制。

发表在2015年Journal of General Internal Medicine的一项回顾性队列研究，一项回顾性队列研究。检测他汀使用与健康成年人新发糖尿病、糖尿病并发症和超重或肥胖的关系。一共有25970例参与者（3982例他汀使用者和21988例非他汀使用者）被认为在基线水平是健康的。在这些患者中，3351例他汀使用者和3351例非他汀使用者的倾向性分数是匹配的。分析结果表明，他汀使用者有更高的新发糖尿病和糖尿病并发症风险。

由于他汀会导致血糖异常，我们是否需要继续使用他汀呢？有学者观察225例患者服用他汀4年后，发现他汀每预防和减少5.4例死亡或心肌梗死，才合并发生1例新发糖尿病。如果考虑入他汀对预防卒中和冠状动脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益明显高于他汀增加新发糖尿病的风险。因此，在适合使用他汀治疗的人群中仍需要继续使用他汀。特别是对有中到高度心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，相比于心血管获益，他汀增加新发糖尿病的风险很小。故他汀的应用方案和地位无需更改，即使出现了较明确的他汀引发的血糖异常仍应坚持使用。

然而，对于低危人群中合并代谢综合征或有患糖尿病倾向人群应谨慎使用他汀。如使用他汀，应定期监测血糖变化，一旦出现他汀相关血糖升高，应暂停使用他汀。对于老年人和绝经期妇女，他汀新发糖尿病的风险较高。特别是使用大剂量或致新发糖尿病可能性较高的他汀时，需注意监测血糖变化，一旦出现他汀相关血糖升高，应根据患者是否存在其他心血管危险因素再行评估他汀的使用与否，或换用小剂量或致新发糖尿病可能性较低的他汀。对中危患者，他汀作为一级预防的使用是必要的。但是，在使用过程中一旦出现他汀相关性血糖异常，面对降低心血管风险的获益和他汀引发的血糖异常及新发糖尿病增加这两方面的矛盾，是否应该继续使用他汀，目前暂时无法解决。