胆固醇吸收抑制剂依折麦布的相关临床研究已经证实了非他汀类降胆固醇药物能够使包括CHD在内的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者获益，甚至可以在他汀的基础上使患者进一步获益。但是，除依折麦布以外，其他类型的非他汀类降胆固醇药物能否同样使ASCVD患者获益？随着非他汀类降胆固醇药物的不断出现，后他汀时代的降胆固醇药物临床应用如何评价？LDL-C水平降至极低是否仍使ASCVD患者获益？胆固醇学说能否得到再一次证实？在这些背景下，人们进行了前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂在极高危人群的远期心血管预后研究（Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk，FOURIER）。FOURIER研究共纳入27564例有明确心血管病史（心肌梗死、卒中和症状性外周动脉疾病）的极高危患者，均已经接受优化剂量的他汀治疗（≥20 mg的阿托伐他汀或同等强度的其他他汀，69%患者服用高强度他汀），受试者年龄在40～85岁之间，空腹LDL-C≥1.8 mmol/L或非-HDL-C≥2.6 mmol/L，空腹TG≤4.5 mmol/L。受试者随机分为他汀单药组和联合治疗组，单药组在继续他汀治疗基础上予以安慰剂治疗（13780例），联合治疗组在继续他汀治疗基础上予以PCSK9抑制剂Evolocumab每2周或每个月1次（13784例）。主要复合终点事件为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定型心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建；关键二级终点事件为心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性卒中。该研究平均随访26个月，于2017年3月17日提前终止研究，并在ACC年会上公布结果。他汀单药组患者LDL-C水平无变化，联合治疗组患者LDL-C水平中位数由2.38 mmol/L降至0.78 mmol/L，降幅59%。研究结束时主要复合终点事件发生率分别为11.3%与9.8%，降幅15%；关键二级终点事件发生率分别为7.4%与5.9%，降幅20%。并且，上述临床获益与患者基线LDL-C水平无关。两组受试者全因死亡率分别和心血管死亡率均无明显差异。另外，联合治疗组患者糖尿病及神经认知问题等不良事件发生率与他汀单药组相似，联合治疗组停药率低且不高于他汀单药组。有意思的是，联合治疗组患者的获益会随着治疗持续时间延长而进一步增加。例如，关键二级终点事件发生率降幅由12个月的16%增加至36个月的25%，致死性或非致死性心肌梗死或卒中发生率降幅由12个月的19%增加至36个月的33%。FOURIER研究证实，在接受足够甚至充分剂量或强度他汀类药物治疗的基础上，加用PCSK9抑制剂可进一步降低LDL-C水平，显著而安全地降低患者心血管事件风险。另一方面，LDL-C水平持续低于目前所有国内外血脂治疗指南目标的患者仍可受益，LDL-C水平降低持续时间越长，获益越多。胆固醇学说得到了再一次夯实。FOURIER研究结果提示我们，应进一步清晰认识他汀类药物和非他汀类降胆固醇药物的临床应用。无论应用何种药物或非药物手段，只要能显著地降低胆固醇水平，就能发挥心血管保护作用。而联合应用不同作用机制的降胆固醇药物将会逐渐成为降胆固醇治疗的新趋势。因此应根据患者病情，积极而适当地予以降胆固醇药物联合应用，而不可拘泥于他汀类药物。(www.xing528.com)
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