探索胆固醇降低新药，土法冶金发现他汀

图22-2　远藤·章

在这场比赛中，供职于日本三共株式会社的远藤·章（Akira Endo，1933—，图22-2）博士无疑是一位幸运儿。远藤1957年东北大学农业系毕业后，就职于三共株式会社，1966年获东北大学农学博士。博士毕业后，远藤即前往美国留学，时值1960年代后期，也是二战结束后美国经济高速发展的黄金时期，冠心病正是当时美国的第一大死亡原因，而且当时已有许多证据证实，胆固醇水平过高是该疾病的重要危险因素，降低胆固醇将有效降低冠心病发病率和死亡率，而导致胆固醇水平升高的一个重要因素就是饮食中摄入胆固醇比例过高。这些医学信息以及现实例子，让远在异国他乡留学的远藤深有感触。尽管当时日本的首要死因是癌症，但远藤根据美国的现状预料到，随着日本经济的快速发展，日本国民饮食习惯也将逐渐西化，也就是逐渐高胆固醇化。显然，随着饮食中胆固醇摄入量不断增长，日本未来也将像二战后欧美等西方国家一样，冠心病患病人数显著增加。因此，还在留美期间，远藤就对开发降胆固醇药物产生了极大的兴趣。1971年，当远藤结束留学回到日本后，便立即着手降胆固醇药物的研发。

一般而言，研制一种新药，途径无非有两种：一种是从天然物质中提取，譬如青霉素就是从青霉菌中提取的活性成分，这种方法历史悠久；另一种是利用现代分子化学合成新的化合物，这种方法是现代科学的产物。当时的远藤便面临着这两种选择，最终，深思熟虑后的远藤选择第一种方法。多年后，远藤回顾这段历史，告诉了世人当时他选择第一种方法的原因：首先，远藤当时推测欧美国家的科研人员可能同样在开展他汀研发工作（事实的确如此），而当时欧美国家研究者更倾向以合成化合物作为新药研发手段，因为这种方法似乎更先进和高效，也更时髦。而在合成化学方面，当时的日本不如欧美。其次，远藤从少年时就开始接触霉菌和蘑菇，大学时主修的正是应用微生物学，而这方面日本优于欧美，甚至大学毕业后远藤还从事了多年霉菌和蘑菇方面的研究。出于扬长避短的考虑，务实的远藤最终选择了“土法冶金”。

此外，远藤选择的天然物质是霉菌和蘑菇。霉菌和蘑菇均为真菌，远藤之所以选择这两种天然生物作为提取降胆固醇药物的原料，现在看来多半是出于一种科研的直觉，因为当时并没有确凿的证据表明，这两种真菌含有降胆固醇作用的活性成分。年轻的远藤大胆地推测，真菌对其他微生物的拮抗作用（一种微生物在代谢中产生某种代谢产物，能抑制或杀死其他微生物现象。如青霉菌产生的青霉素能抑制细菌生长。），可能是通过抑制其他微生物的类固醇合成来实现的，因为类固醇是微生物生长发育必不可少的物质。因此，远藤认为真菌中可能含有能够抑制类固醇（胆固醇也属于类固醇）合成的活性物质，这种活性物质便可以用来作为降低胆固醇的药物。(www.xing528.com)

即使在今天，我们也必须承认，这种“土法冶金”的方法风险很大，有很大的未知性。但科学的魅力便源于其未知性。可以说，没有任何证据和先例能保证通过这种方法就一定能够发现抑制胆固醇合成的活性物质，而且即使发现了也未必能够进一步作为降低胆固醇药物。好在远藤还年轻，时值35岁的他给自己预订的研发时间是2年左右。如果2年内无法找到抑制胆固醇合成的活性物质，即后世我们熟知的他汀，他便决定洗手不干，这样即使浪费2年光阴也无所谓。没想到，2年后，远藤竟然梦想成真了。多年后，远藤感慨，30岁到40岁之间是科研人员不害怕风险向高目标挑战的黄金年龄，因为20岁到30岁人有资质但经验少所以太早，40岁后因为已开始意识到自己的极限而畏手畏脚故嫌太晚。

远藤在三共公司的支持下，成立了4个研究小组，准备从霉菌和蘑菇中筛选出能够抑制胆固醇合成的活性物质。远藤与同事们日以继夜，在2年时间内进行了6000多次实验，最终从一种称为橘青霉的霉菌中提取了首个抑制胆固醇合成的活性物质，即首个他汀——美伐他汀（mevastatin），三共公司将其商品名定为康百汀（Compactin）。紧接着，远藤进行了动物实验，以考察康百汀对体内胆固醇合成的影响，他们首先选择的是鼠，但是实验结果却令人沮丧，因为康百汀不能够显著降低鼠体内胆固醇水平。因为，鼠不同于其他动物，其体内胆固醇构成以高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为主，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）所占比例极低。而他汀的主要药物作用机制，是降低LDL-C。再加上当时只能测定鼠体内胆固醇水平，而不能单独测定LDL-C，所以不能观察到康百汀对LDL-C的作用。因此，实验结果自然不够理想。远藤与同事们并没有因此放弃，而是将目光投向了狗，结果发现康百汀能够显著降低狗的胆固醇水平。之后，他们又在兔子、鸡以及猴子等动物上发现了一致结果。然而，在狗的实验中，远藤与同事们发现康百汀增加了实验动物的癌症发生率。尽管当时没有直接证据表明药物具有致癌性，当时三共公司却因此犹豫不决，再加上鼠实验结果不够理想，公司最终放弃了对康百汀的开发。

相反，远藤的发现引起了大洋彼岸的两位美国著名学者Brown和Goldstein的极大兴趣，Brown和Goldstein曾于1973年发现低密度脂蛋白（LDL）受体，并因此荣获1985年诺贝尔医学奖。1978年，Brown和Goldstein与远藤合作，共同揭示了他汀降低胆固醇水平的机制：他汀通过选择性抑制胆固醇合成的限速酶——3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的活性，抑制肝细胞内胆固醇的合成，进而反馈性上调肝细胞表面的LDL受体数目，促进肝细胞从血液中摄取更多的LDL颗粒，加速LDL分解代谢，进而降低血液LDL-C水平，发挥其降低胆固醇的作用。

远藤的发现刚问世，就引起了另一家国际著名制药公司默克（Merck）公司的高度重视，时任该公司研发总监的Roy Vagelos预见性地看到了降胆固醇药物的巨大潜力，敦促公司与三共公司合作。他们与三共公司签署了秘密协定，索取了康百汀样品进行降胆固醇实验，很快便证实了康百汀降低胆固醇的有效性。1978年，在默克公司首席科学家Alberts的带领下，默克公司开始研发他们公司自己的他汀。仅仅用了不到一年时间，默克公司的研究人员就从土曲霉发酵液中发现了他汀原型药物，命名为洛伐他汀（lovastatin）。而几乎与此同时，离开三共公司的远藤也独立研发了洛伐他汀。同一年，二人几乎同时在美国和日本申请了专利。

1980年，远藤等人首次报道，康百汀能够显著降低高胆固醇血症患者的胆固醇水平（降低达27%～35%），这是第一个他汀临床试验。紧接着，Mabuchi报道了第二个他汀临床试验，他们发现他汀能够显著降低家族性高胆固醇血症患者体内的胆固醇水平，这一结果发表在著名的新英格兰医学杂志上，受到了全球广泛关注。1987年洛伐他汀由美国FDA批准上市，成为第一个获准上市的他汀药物。紧接着，美伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀也相继研发并陆续上市。除拜耳（Bayer）公司的西立伐他汀因增加横纹肌溶解被迫于2001年撤市外，其余他汀都经过了反复严格的临床试验检验，并由于其疗效显著而且不良反应小而为广大医生和患者所接受。自此，开创了冠心病降胆固醇的“他汀时代”，同时，围绕他汀展开的一系列临床试验也相继公布。