降胆固醇：全新治疗策略

要点　他汀类药物使冠心病防治得到极大的发展，因而形成了“他汀假说”。新研究结果检验了胆固醇假说，支持联合用药能更为有效地降低胆固醇，并产生更多临床获益，被称为降低胆固醇治疗新策略。

从20世纪中叶开始，随着大量临床研究结果和流行病学资料的发表，人们在冠心病防治领域形成了“胆固醇学说”，认为胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是导致包括冠心病在内的动脉粥样硬化疾病的主要原因。因此，无论使用何种手段，只要降低胆固醇或LDL-C的水平，就能降低心血管风险，即“LDL-C越低，临床疗效越好”。比如，纳入14项他汀类药物随机研究，共90000例患者的胆固醇治疗研究者协作组（CTT）荟萃分析证实，LDL-C每降低1 mmol/L，5年的主要冠状动脉事件风险降低21%。

他汀类药物的问世和应用是冠心病治疗史上的一个里程碑。它可明显降低LDL-C水平，具有确切的降低冠心病发病率和死亡率的疗效，能减缓动脉粥样硬化斑块发展，甚至使斑块消退，从而逆转冠心病。他汀开创了冠心病防治的新纪元，它在冠心病防治上所起的作用，丝毫不亚于青霉素对感染性疾病治疗所引发的医学大革命。这使得人们将他汀视为“神奇药物”，在临床上广泛应用，形成了新的“他汀假说”。

“他汀假说”认为，他汀降低心血管风险的疗效不能完全用降低LDL-C来解释。他汀具有许多降低胆固醇外的生物学效应，比如改善内皮功能障碍、减少血小板聚集、增加一氧化氮生物利用度、保护心肌、抗氧化以及抑制炎症等多种抗动脉粥样硬化作用，即所谓的他汀“生物多效性”。因此，他汀对于动脉粥样硬化疾病的独特疗效不仅是通过降低LDL-C水平所获得的，还有其他额外作用参与其中，即“使用他汀剂量越大，临床获益越多”。所以，他汀的疗效，不能简单地类推至其他降胆固醇药物。这一假说得到了部分小样本的临床试验结果支持。在这些研究中，添加非他汀类降胆固醇药物，虽然进一步降低了LDL-C水平，但是与单用他汀相比，并没有降低心血管事件发生率和死亡率。在这种背景下，2013年，美国心脏病学会（ACC）与美国心脏协会（AHA）联合颁布了2013版成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南。该指南取消了对非他汀类降胆固醇药物的推荐，转而强调向ASCVD或心血管疾病危险患者仅推荐使用他汀治疗，甚至积极建议应用高强度他汀。

但是，他汀具有无法逾越的“6%原则”，导致其降胆固醇作用受到限制。而且，使用高强度他汀常常伴随着大量的不良反应。这使得冠心病防治进程逐渐停滞，人们不得不将目光从“大剂量他汀策略”上移开，开始寻求其他的冠心病治疗策略。

近期公布的“进一步降低终点事件：依折麦布/他汀疗效国际试验（IMPROVE-IT）”研究结果给我们带来一个毋庸置疑的信息，这对患者、医生和研究人员来说都是一个好消息。因为我们从IMPROVE-IT研究结果中可以得到许多重要的结论，有助于制定新的冠心病治疗策略。

首先，无论是单用他汀还是在他汀基础上加用依折麦布，每降低1 mmol/L（38.7 mg/dL）LDL-C，都会降低约20%的主要冠状动脉事件风险。该结果与胆固醇治疗研究者协作组（CTT）荟萃分析结果一致（图21-1），提示依折麦布降低LDL-C的疗效跟他汀是没有差异的，从而质疑了所谓的他汀“多效性”。其实，早期的许多研究已经反复证实，无论应用何种措施或药物，只要能降低胆固醇，就能使冠心病风险降低（图21-2）。

图21-1　IMPROVE-IT研究和CTT荟萃分析数据：LDL-C降低和临床获益

图中每个黑色方块代表CTT荟萃分析中一项他汀研究。a　GISSI-P研究；b　ALLHAT-LLT研究；c　ALERT研究；d　LIPS研究；e　AFCAPS/TexCAPS研究；f　CARE研究；g　LIPID研究；h　PROSPER研究；i　ASCOT-LLA研究；j　WOSCOPS研究；k　Post-CABG研究；l　CARDS研究；m　HPS研究；n　4S研究。主要心血管事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中或30天后靶血管再次血运重建。LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇(www.xing528.com)

其次，IMPROVE-IT研究最初的目的是为了研究两种不同的LDL-C目标浓度，即单用辛伐他汀使LDL-C降低至1.8 mmol/L（70 mg/dL），以及辛伐他汀联合依折麦布使LDL-C降低至1.4 mmol/L（55 mg/dL）所带来的心血管获益，而不是研究两种不同的治疗方法。因此，IMPROVE-IT研究结果表明，无论使用何种作用机制的降胆固醇药物，只要降低LDL-C均可使心血管获益，也表明他汀降低ASCVD的风险主要来源于LDL-C水平的降低，即支持“LDL-C越低，治疗越有效”的“胆固醇假说”。

更为重要的是，IMPROVE-IT研究结果也证实，通过联用非他汀类降胆固醇药物以避免大剂量或高强度他汀的不良反应是可行的。

图21-2　胆固醇水平下降的百分比和冠心病发生率减少的百分比

图中横坐标为胆固醇降低百分比，纵坐标为冠心病风险减少百分比。图中许多研究是应用他汀类药物如CARDS、4S、ASCOT、HPS、WOSCOPS、CARE、AFCAPS、LIPID、ALLHAT-LLA，其他有烟酸、贝特、树脂、饮食和小肠切除等

因此，通过对IMPROVE-IT研究结果解读，我们有理由将ACC与AHA指南中他汀治疗策略转换为新的降LDL-C强度治疗策略（表21-1）。虽然这个转换是微小的，但具有许多临床意义。它允许采取更多的联合用药策略（他汀联用依折麦布）来使患者达到降LDL-C强度；还能让医生选择性的采取中等剂量或强度他汀治疗来提高患者对他汀类药物的耐受程度。

表21-1　降LDL-C强度每日治疗策略

续表