ACC/AHA胆固醇指南与IAS意见书的不同

A.证据来源不同：“ACC/AHA胆固醇指南”证据级别更高，但来源更窄。

【解读】“IAS意见书”的证据来源较为广泛，其指南建议的证据基础主要包括三个方面：流行病学研究、遗传学研究和临床RCT试验（不仅局限于他汀），同时参考了以下方面的证据：病理学研究、药理学研究、代谢研究、较小规模临床试验、临床试验的荟萃分析和动物实验/基础研究。然而，“ACC/AHA胆固醇指南”证据的来源筛选更为严格，证据级别水平更高，所有指南建议均是来自他汀RCT证据或基于他汀RCT的荟萃分析，且入选RCT要求随访时间＞12或18个月，不包括流行病学调查或基因研究等。

“ACC/AHA胆固醇指南”制定者过分夸大了RCT证据的可信度，而没有顾及RCT的局限性：①所参考的RCT主要为药物试验，生活方式干预试验很少；②RCT入选患者主要为欧美国家人群，其他人群较少；③由于入选标准/排除标准和研究对象代表性的局限，导致RCT受试者并不能代表普遍人群；④大多数RCT由制药企业赞助，主要为药物注册上市而非回答临床干预中的关键问题。

B.“ACC/AHA胆固醇指南”不推荐对于心力衰竭（NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级）和维持血液透析患者应用他汀治疗。

【解读】此前有研究显示，他汀的多效性有独立于降胆固醇以外的其他临床效应，包括能够改善心力衰竭或血液透析患者的心功能和肾功能。但“ACC/AHA胆固醇指南”回顾相关证据，发现并无RCT证据支持他汀的上述效应，故该指南不再明确推荐。尽管“IAS意见书”没有相关建议，但“ACC/AHA胆固醇指南”的这一观点仍可视为对他汀抗动脉粥样硬化关键作用的进一步阐释，即他汀抗动脉粥样硬化关键在于有效降低胆固醇，而非多效性所致。

C.“ACC/AHA胆固醇指南”不再推荐将LDL-C和非-HDL-C目标值作为降胆固醇治疗疗效评定的指标。

【解读】“ACC/AHA胆固醇指南”认为，“胆固醇目标值”这一治疗理念虽在过去15年里备受推崇，但存在3个问题：①现有临床试验证据不能明确具体的“目标值”；②尚不明确将胆固醇降至更低目标值，究竟能够带来多少确切的ASCVD获益；③未曾评估到为达更低目标值而采用多种降胆固醇药物（尤其是没有RCT循证医学证据的非他汀类降胆固醇药物）的潜在不良反应。鉴于目前尚缺乏高级别的临床证据能够解答上述3个问题，故不宜推荐所谓的胆固醇目标值。相反，如果一味强调LDL-C目标值（如LDL-C＜100 mg/dL或＜70 mg/dL），可能减少有RCT证据的他汀类药物用药，或者增加无RCT证据的非他汀类药物用药。尤其是对于2型糖尿病（T2DM）患者而言，由于此类患者主要是TG升高和HDL-C降低，LDL-C反而较低，如果推荐LDL-C目标值，不但会减少他汀用药，反而增加非他汀用药（如贝特类）。而干预对全球卫生健康的影响（AIMHIGH）研究（他汀+烟酸）和控制糖尿病患者心血管疾病风险行动（ACCORD）研究（他汀+贝特）显示，在他汀基础上增加非他汀类降胆固醇药物，并未观察到更多心血管获益。相反，家族性高胆固醇血症（FH）患者一般LDL-C＞190 mg/dL，以现有降胆固醇药物而言，无法将这类患者LDL-C目标值降低至＜100 mg/dL。而有研究显示，虽然FH患者降胆固醇难以达标（LDL-C＜100 mg/dL），但只要将患者LDL-C降至基线水平的50%以下，便能显著降低其ASCVD事件发生率。至于以前所推荐的胆固醇越低越好（甚至最低最好），同样没有考虑到多种药物联合应用的潜在不良反应。但“ACC/AHA胆固醇指南”也认为，目前在研的针对在最大剂量他汀基础上加用新型降LDL-C药物的RCT试验，或许能够解答该问题。

关于这一点，IAS专家有不同认识。IAS专家认为，那些降低胆固醇的RCT试验并非专门用来检测不同水平LDL-C（或非-HDL-C）目标值的效果，因此对那些未患ASCVD人群一级预防的LDL-C（或非-HDL-C）最佳水平还未知。所以，仅凭现有的他汀RCT便否定“LDL-C和非-HDL-C目标值”的观点过于武断。相反，IAS专家从RCT及其亚组分析中找到有力证据，证明即使LDL-C≤80 mg/dL，LDL-C水平的降低与心血管事件发生率的下降仍存在稳定的相关性。将LDL-C水平进一步降至平均1.8～2.0 mmol/L（70～80 mg/dL）可使心血管事件发生进一步减少。因此，将LDL-C≤70 mg/dL或非-HDL-C≤100 mg/dL作为降胆固醇的最佳控制目标是可以接受的，将来使用效果更强的降LDL-C药物RCT会证明，进一步降低LDL-C水平获益更大。

需要指出和临床医生注意的是，“ACC/AHA胆固醇指南”在“LDL-C和非-HDL-C目标值”这一建议上只是明确表示“不推荐”，并没有基于有力的证据反对或否定这一理念。

“IAS意见书”则坚持应根据风险水平制定血脂异常的干预目标，而非所有高危人群都用一种他汀的最大剂量。建议将非-HDL-C定为致动脉粥样硬化胆固醇的主要类型；而LDL-C或非-HDL-C均为致动脉粥样硬化胆固醇；因apo B质控困难和增加成本，优势不突显，不建议选用。

“IAS意见书”简化了干预目标，设定一级预防LDL-C理想目标为2.6 mmol/L（100 mg/dL），相应的非-HDL-C为3.4 mmol/L（130 mg/dL）。二级预防的LDLC理想目标为1.8 mmol/L（70 mg/dL），相应的非-HDL-C为＜2.6 mmol/L（100 mg/dL）。建议也指出，人群风险相对较低的国家或其他危险因素的个体，也可采用较宽松的干预目标，即接近理想目标，比如LDL-C 2.6～3.3 mmol/L（100～129 mm/dl）或非-HDL-C＜3.4～4.1 mmol/L（130～159 mg/dL）。

D.“ACC/AHA胆固醇指南”强烈推荐他汀作为降胆固醇治疗的首选，尤其是对于4类他汀获益人群，推荐“高强度他汀治疗（High-Intensity Statin Therapy）”，即要求每日他汀用量需使LDL-C降低≥50%，仅在大剂量强化他汀仍不能达到预期心血管风险下降时，推荐中强度他汀治疗或者加用非他汀类降胆固醇药物。

根据“ACC/AHA胆固醇指南”推荐，要达到不同强度的他汀治疗，需要的他汀剂量见表20-1：

表20-1　他汀治疗强度分类

*只有1项RCT研究（IDEAL）显示该剂量有效。

【解读】“ACC/AHA胆固醇指南”如此推崇他汀在降胆固醇治疗的作用，是因为在他汀时代，鲜有针对非他汀类降胆固醇药物开展的临床试验，即使有少数非他汀类降胆固醇药物试验，由于不是严格意义上的RCT，故其所提供的证据因为级别不够而不被制定“ACC/AHA胆固醇指南”的专家所采纳。“ACC/AHA胆固醇指南”也客观地承认，该指南所采纳的证据均是来自他汀RCT证据或基于他汀RCT的荟萃分析，而且要求随访时间在12个月或18个月以上和以观察到ASCVD事件降低为试验终点。如此一来，得出上述有利于他汀（甚至唯他汀是论）的结论就不难理解了。

显然，“ACC/AHA胆固醇指南”的这一“亮点”饱受诟病，给人感觉整部指南仿佛就像一篇他汀临床应用的详细说明书。不可否认，就循证医学的观点而言，他汀是迄今为止循证医学证据（尤其是RCT级别）最多的降胆固醇药物，但“ACC/AHA胆固醇指南”这种“唯证据论”（没有证据——RCT级别的证据，就没有推荐）的理念无疑走入了一个极端，引起了不少心血管医生尤其是血脂专家的争议和质疑。(www.xing528.com)

“IAS意见书”则重点强调了生活方式干预的重要性，内容以健康饮食内容最多，也涵盖身体活动、戒烟限酒等。尤其是加强饮食控制，意见书要求饱和脂肪酸摄取量应小于总卡路里的10%，至少小于7%；反式脂肪酸摄取量小于总卡路里的1%；胆固醇摄取量小于200 mg/d。其他饮食因素包括：①维持较高的水果、蔬菜和纤维摄取量，用富含纤维的糖类（全谷类为主）或单不饱和/多元不饱和脂肪酸代替过多的饱和脂肪酸；②食用一定量富含ω-3脂肪酸的鱼类以及其他具有心脏保护功能的食物（包括坚果、种子和植物油等）；③可考虑摄入植物固醇（2 g/d）和可溶性/粘性纤维（10～25 g/d）作为辅助饮食，进一步降低LDL-C水平。

针对一级预防药物的治疗，意见书认为，对于高危个体进行药物治疗时，他汀类药物是降低LDL的首选。而对于不能耐受他汀类药物的患者，有以下几个选择：更换其他他汀类药物，减少他汀类药物剂量，隔日使用他汀类药物单独或组合使用替代药物（依折麦布、胆碱螯合剂、烟酸），最大限量改变生活方式等。一级预防应使用足够剂量的他汀类药物，以将致动脉粥样硬化的胆固醇降到优化水平。

对于二级预防，意见书要求致动脉粥样硬化性胆固醇应达到优化水平，对于已患ASCVD的患者，LDL-C优化水平为＜1.8 mmol/L（70 mg/dL），非HDL-C＜2.6 mmol/L（100 mg/dL）。为达到LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dL）的目标，大多数ASCVD的患者在能耐受的前提下，应接受最大剂量的他汀治疗；一些患者除他汀外需要加入第二种降胆固醇药物（依折麦布或胆汁酸树脂）。

另外在二级预防中，对高剂量他汀不耐受的患者，可考虑中度剂量的他汀联合依折麦布或胆汁酸树脂。而对于高TG血症患者，烟酸或贝特类是可选择的附加药物。目前RCT尚未证实联合治疗与大剂量他汀治疗相比可降低风险，RCT的亚组分析和动脉粥样硬化影像学研究为联合治疗的效果提供了一些证据。意见书肯定了最大化生活方式干预的重要性，尽管患者已经接受最大程度降血脂药治疗，生活方式干预也可继续和加强，最大化的生活方式干预可在药物治疗基础上进一步降低风险。

LDL-C是致动脉粥样硬化的关键，降低LDL-C可降低ASCVD风险，这也正是他汀防治ASCVD的机制。但这并不意味着强化降胆固醇治疗可以狭隘地理解成强化他汀治疗，因为他汀只是降胆固醇治疗的手段之一。从LDL-C是致动脉粥样硬化的关键这个事实出发，我们可以大胆地推断，凡是能够切实有效并且安全可靠地降低LDL-C的治疗手段（药物甚至非药物），均能够使冠心病患者获益。更何况，一味地强调“强化他汀治疗”，存在诸多隐患和弊端。

他汀降低胆固醇的作用特点是：小剂量，大作用；剂量倍增，疗效增加不大，这是他汀单药治疗的局限性所在。因此，仅靠单纯加大他汀剂量，其降胆固醇疗效并不明显增强，反而增加了药物毒性及不良反应。因此，从降低LDL-C疗效的角度来说，在适量他汀基础上加用其他降胆固醇药物不失为一种明智的举措。

此外，“ACC/AHA胆固醇指南”提出不论患者的基线LDL-C水平如何，仅考虑年龄和危险分层而决定患者是否应接受强化他汀治疗，这种推荐似乎过于激进。事实上，强化他汀治疗获益的大小与基线LDL-C水平相关，尽管基线LDL-C≥1.8 mmol/L（70 mg/dL）的患者均能从他汀治疗中获益，但基线水平较低的患者获益相对较小。而且，由于种族的基因多态性分布不同，东方人群的基线LDL-C水平也低于西方人群。日本人的他汀相关研究一直坚持使用小剂量他汀，且都获得良好的结果。我国患者的基线胆固醇水平也低于欧美国家白种人水平，降胆固醇至达标所需的他汀类药物剂量大多不需用到药物的最大剂量。在美国，同一种他汀的大剂量规格和常规剂量规格价格是相同的，而我国患者用大剂量他汀的治疗成本是常规剂量的数倍。因此，从效价比、卫生经济学和人群防治的角度出发，我们提倡合理应用他汀的策略是：小剂量，大覆盖。

更关键的是所有强化他汀的临床研究（PROVE-IT，TNT，IDEAL，A-to-Z）结果显示，数倍增加他汀剂量的确可使ASCVD事件降低值达统计学意义，但获益绝对值小，且全因死亡率并未下降。因此在解读循证结果时，一定要以“人”为本，而非以“器官”为本。

而且，有一个不容忽视的事实是，基于伦理考虑，他汀RCT的对照组（明确诊断为冠心病者）不可能使用没有降胆固醇疗效的安慰剂，为了比较强化他汀治疗所带来的更大心血管获益，设计者们只能比较常规剂量（对照组）与大剂量（强化他汀治疗组）两种他汀治疗方案的临床获益。这或许是国外RCT试验为何使用超大剂量（如80 mg/d阿托伐他汀或40 mg/d瑞舒伐他汀）的缘故。由此可见，RCT试验未必完全是从临床实际运用的角度出发，甚至有可能脱离临床实践。

因此，面对同样的临床试验证据，从不同的角度，关注不同的细节是导致观点解读存异的关键：

（1）对循证的理解不同：降胆固醇是开展他汀临床试验的理论基础，他汀的获益源于降低LDL-C，将强化降胆固醇理解为强化他汀治疗是偷换了概念，偏离了根本。

（2）关注临床试验，但不能脱离临床实际。

（3）大剂量他汀的价格和不良反应，人种及地域差异：亚洲日本小剂量他汀有显著获益。

（4）关注总体结果，更应关注细节，强化他汀获益的大小与LDL-C基线相关。

（5）关注心脏的同时，更要关注生命，关注降胆固醇治疗能降低心脏事件，但更应关注全因死亡。

相对来说，“IAS意见书”坚持循证证据，观点鲜明，有针对性；接近临床，有实践性；汇总分析了ATPⅢ发表以来血脂异常与动脉粥样硬化领域的新研究和新证据，但文献中绝不引用小样本、替代终点的探索性研究，有显著的创新性。

“ACC/AHA胆固醇指南”和“IAS意见书”之间存在一些不同点，产生了许多争议。但是，它们都有一个相同的基本点：胆固醇是导致动脉粥样硬化性心血管疾病的根本原因，降低胆固醇是防治动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。在临床实践中，从基本点出发，才能有效地降低ASCVD发生风险。