同一胆固醇基因突变，产生不同后果

要点　前蛋白转化酶枯草溶菌素9功能增强性突变，胆固醇水平增高，冠心病危险增加；而其功能缺失性突变，胆固醇水平降低，冠心病危险减少。

2005年，美国德克萨斯大学西南医学中心的Jonathan C.Cohen等对3363例美国黑人随访追踪15年后发现，约有2.6%受试者的冠心病发病率显著低于其他调查人群，冠心病风险较其他人减少达88%。这些冠心病发病率低的美国黑人，在平均年龄、性别结构、家庭背景、生活习性乃至饮食习惯等方面都与其他调查人群相差无几。抽血检查发现，他们体内的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，较其他黑人显著降低约28%，这可能是他们冠心病发病率低的原因。

研究者推测，这种胆固醇水平的差异，是由于个体间的遗传背景不同所导致的。因此，研究者对所有受试者均进行基因扫描筛检。结果发现，在这些冠心病发病率低的受试者中，存在前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因突变。

PCSK9基因最早由Seidah等于2003年发现并命名。人类的PCSK9基因位于1号染色体短臂，由12个外显子构成。PCSK9基因编码692个氨基酸大小的PCSK9前体蛋白，后者在内质网中以一过性可溶性酶原的形式存在，自身催化裂解后成为含540个氨基酸的成熟蛋白。人类PCSK9主要在肝脏、肠道表达，其次在肾脏、皮肤、大脑中有少量表达。大量的研究表明，PCSK9能够促进肝发育再生，促进神经系统发育，调节神经细胞凋亡，影响神经系统分化并且与炎症过程以及糖尿病相关，故又被称为神经细胞凋亡调节转化酶1。

PCSK9与人体内胆固醇代谢密切相关。胆固醇代谢主要在肝脏中进行，胆固醇被摄入肝细胞后，经过一系列复杂的生理过程，被转换成为胆汁酸随粪便排出体外。这一生理活动的正常运行和维系离不开低密度脂蛋白受体（LDL-R）。该受体数量的多少直接关系肝脏代谢LDL-C效率的高低。LDL-R数量减少时，肝脏摄取LDL-C的能力将相应降低，由此造成血液中LDL-C不能及时被肝脏摄取代谢后转变成胆汁酸排出体外，导致血浆LDL-C水平升高，即通常所说的高胆固醇血症。

生理状态下，LDL-R的合成（数量增加）与降解（数量减少）保持着动态平衡，维系着LDL-C代谢的正常进行。LDL-R数量上的变化受体内相关活性因子的调节。其中，PCSK9是调节LDL-R数量的一个重要因子，当其活性增强时，可促进LDL-R的降解。目前，PCSK9介导LDL-R降解的机制尚不完全清楚。有研究提示，PCSK9可阻断LDL-R从内涵体到细胞表面再循环从而介导其降解（图16-1）。(www.xing528.com)

图16-1　肝细胞中PCSK9促进LDL-R降解的过程

PCSK9基因突变分为两类，分别是功能增强性突变和功能缺失性突变。所谓功能增强性突变是指，由于基因遗传的缺陷，造成PCSK9生理功能（包括降解LDL-R的能力）显著增强。而功能缺失性突变则会导致PCSK9的生理功能减弱甚至丧失。所以，同一基因，由于其突变类型的不同，可产生完全相反的临床结果：如果PCSK9发生的是功能增强性突变，将增强其降解LDL-R的功能，即减少肝细胞膜表面的LDL-R数量，抑制肝细胞摄取LDL-C，削弱肝脏代谢清除LDL-C的功能，抑制体内LDL-C代谢，最终结果将升高血液中LDL-C水平，导致高胆固醇血症，这类高胆固醇血症是由于PCSK9基因突变所导致的，因此属于遗传性高胆固醇血症，通常称为家族性高胆固醇血症（FH）。如果PCSK9发生的是功能缺失性突变，将削弱或灭活其降解LDL-R的功能，增加肝细胞膜表面的LDL-R数量，进而增加肝脏代谢血液LDL-C的能力，降低血液中LDL-C水平，导致低胆固醇血症。

深入探讨PCSK9的作用机制有助于了解某些疾病（尤其是胆固醇异常所致疾病）的发病机制，还能为防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化提供新的治疗靶点。目前，PCSK9已成为国内外许多医药公司的研究热点，许多研究机构正试图将基因疗法的理念和手段应用于PCSK9临床价值的开发。2015年7月21日，第一种PCSK9抑制剂获欧盟批准，用于治疗原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）、混合型高脂血症和纯合子家族性高胆固醇血症，标志着新一代PCSK9抑制剂类降血脂药成功诞生。

PCSK9基因突变的价值开发将遵循“趋利避害”的原则：一方面，运用各种方法，尽量避免PCSK9功能增强性突变所导致的灾难性危害，包括通过基因筛检及早发现存在这类突变的易感人群，以便早期诊断、早期预防和早期治疗；通过基因干预或治疗，纠正此类突变，进而减少人群中相关疾病的发病率和死亡率。另一方面，对于冠心病高危人群和患病人群，今后将探索一种新的基因治疗手段，通过植入或者诱发PCSK9功能缺失性突变，降低这两类人群的血浆LDL-C水平，从而减少冠心病的发病率或者治疗已经存在的冠心病。