家族性高胆固醇血症：揭秘隐形杀手

要点　基因突变导致的家族性高胆固醇血症几乎没有任何症状，犹如隐形一般。可它一旦引发心肌梗死，便能置人于死地。然而，现有的基因测序技术，尚不能有效地从人群中筛查出家族性高胆固醇血症。

1889年，Lehzen医生接诊了一位年仅3岁的小男孩，检测出患儿血液中的胆固醇含量明显高于正常水平，并发现小男孩的皮肤表面有多处黄色瘤。Lehzen医生报道了该病例，并定义该病为家族性高胆固醇血症（FH）。Lehzen医生和同事长期随诊了该患儿，直至8年后患儿11岁时猝死。令人惊讶的是，尸检结果发现，该患儿的主动脉及其他大动脉（包括冠状动脉）内壁上同样出现了大量的“黄色瘤”。事实上，这些黄色瘤就是我们今天熟知的动脉粥样斑块。Lehzen医生进一步发现，无论是皮肤黄色瘤还是动脉黄色瘤，其内部均富含大量脂质，而且这些脂质属于一种结合胆固醇（胆固醇酯）。因此，他推测黄色瘤可能是因为血液中的胆固醇进入皮下和血管壁内形成的。2012年5月著名的《柳叶刀》（Lancet）杂志报告了一名5岁FH男孩因急性心肌梗死住院治疗，冠状动脉造影证实该患儿左主干及其他支冠状动脉严重狭窄。患儿的血胆固醇含量为26 mmol/L（1004 mg/dL）。3个月后该患儿因再次心肌梗死而死亡。笔者就职的医院也曾收治一例来自深圳的17岁FH女孩，她的血胆固醇含量高达16 mmol/L（632 mg/dL），3岁时皮肤上就发现有黄色瘤。她的亲弟弟血胆固醇含量也非常高，13岁时就突然死亡，尸检证实死于急性心肌梗死。

FH是一种临床上较为少见的遗传性疾病，但却是儿童最常见的遗传性高胆固醇血症之一。FH临床分为纯合子和杂合子两种类型，纯合子型患者罕见但常表现出极端的临床特征，血胆固醇为正常人的6～8倍、皮肤多部位黄色瘤，青少年期即可出现全身性动脉粥样硬化甚至发生心肌梗死或猝死；杂合子型患者动脉粥样硬化病程进展迅速，未经治疗20～29岁间冠心病死亡风险增加约80倍。纯合子型FH者平均者13岁前发生冠心病，杂合子型也会在35岁前发生冠心病（图15-1）。临床特点是胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）明显升高、皮肤出现特征性黄色瘤、早发心血管疾病和阳性家族史。我们必须注意到，上述的几名患儿除了FH导致的胆固醇升高，几乎没有任何其他诸如高血压、高血糖、吸烟、肥胖等危险因素。这说明，哪怕仅有胆固醇升高这一个危险因素，就可独立引发包括冠心病在内的动脉粥样硬化疾病。因此，FH也是脂质代谢疾病中最严重的一种。

图15-1　家族性高胆固醇血症患者与一般人群发生冠心病的年龄

2013年欧洲动脉硬化学会（European Atheroselerosis Society，EAS）出台的欧洲FH专家共识更是提到了的“累积LDL胆固醇负担”（cumulative LDL cholesterol burden）这一概念：健康人55岁时累积LDL-C负担为160 mmol时，足已使其发生冠心病。FH患者出生即有胆固醇代谢障碍，未接受治疗的杂合子型35岁时其累积LDL-C负担即可达到160 mmol；若从18岁开始接受治疗，则达到累积LDL-C负担的年龄可推迟至48岁；若从10岁开始接受治疗，则可推迟至53岁，几乎接近正常成人（图15-1）。因此，对FH患者实施超早期诊断与超早期干预对于预防冠心病发生十分必要。

FH病因是由于患者基因突变导致细胞膜表面特异性的低密度脂蛋白受体（LDL-R）数量减少或功能异常，导致肝脏对血液中LDL-C的清除能力下降，进而引起LDL-C水平升高。但问题是，FH所致的胆固醇升高不像高血压会导致头晕头痛，也不像高血糖会导致多饮多食多尿，除了皮肤上出现黄色瘤，患者没有任何显性症状，因此，FH被称为隐形杀手，这极易让患者和医生失去警惕。而一旦FH引发心肌梗死等心血管事件，便可置人于死地。

只有早期诊断FH并进行降LDL-C治疗才可以有效预防和延缓动脉粥样硬化疾病和心血管事件的发生。但目前并无有效的检查方法来协助诊断FH。一般认为致FH的基因突变包括以下几种情况：LDL受体基因突变；载脂蛋白B（Apo B）基因突变，可致LDL无法与LDL受体正常结合；前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）基因突变，可致LDL受体降解加速。那么，对于胆固醇升高，尤其是LDL-C升高的患者，可否通过基因测序来筛查出FH呢？

为了研究FH基因突变在高胆固醇血症患者中的流行情况以及FH基因突变与冠心病风险的相关性，美国麻省总医院的Amit V Khera教授主持了一项最大的针对高胆固醇水平个体的基因测序分析研究，并在2016年第65届美国心脏病学学会年会（ACC 2016）上公布了研究结果。(www.xing528.com)

研究人员将来自7个病例对照研究（其中冠心病患者5540例，无冠心病的对照者8577例）和5个前瞻性队列研究（11908例患者）的26025例参与者分成12个组，分析LDL受体、ApoB和PCSK9这3个FH致病基因。通过测定这些基因序列来确定FH致病基因筛查的诊断率，并且将FH基因突变的临床影响与患者LDL-C水平结合进一步评估冠心病发生的风险。

研究发现，在8577例无冠心病对照患者中，有430例患者LDL-C≥4.9 mmol/L（190 mg/dL），仅8例患者（1.9%）出现FH基因突变。来自5个前瞻性队列研究的11908例患者中，956例患者LDL-C≥4.9 mmol/L（190 mg/dL），但只有16例患者（1.7%）发生FH基因突变。LDL-C≥4.9 mmol/L（190 mg/dL）但无FH基因突变的患者比LDL-C＜3.4 mmol/L（130 mg/dL）的患者，早发冠心病风险增高6倍。LDL-C≥4.9 mmol/L（190 mg/dL）且有FH基因突变的患者比LDL-C＜3.4 mmol/L（130 mg/dL）的患者，早发冠心病风险增高22倍。另外，无论LDL-C水平如何，即使是LDL-C水平正常的患者，只要发生FH基因突变，其早发冠心病风险就会明显增高。研究人员认为，这可能与FH基因突变会使LDL-C不断累积，进而导致患者终生长期暴露于较高的LDL-C水平有关。

该项研究结果显示，在高胆固醇血症人群中，仅有小部分（＜2%）发生FH基因突变。如果你对所有LDL-C水平升高的人群进行基因筛查，收获可能微乎其微。但对于那些检测出携带FH基因突变的患者，结果可能十分有意义。因为这有助于判断其早发冠心病风险，无论LDL-C水平如何。并且这结果不仅适用于FH患者，还可以让患者亲属获益。

在欧美及日本等国FH杂合子型的患病率大约为1/500，FH纯合子型极其罕见，患病率仅为百万分之一。荷兰是较早系统开展FH临床与基础研究的国家，其患病率为1/300。粗略计算世界约有1000万患者，美国约有50万，我国约有340万。随着二代测序技术的推广应用，新近报道，在法国、加拿大、黎巴嫩和芬兰其发病率约为1/200，丹麦高达1/137。纯合子型FH患者的患病率在1/160000至1/300000。最近来自英国伦敦大学的学者在临床确诊的231例早发冠心病患者中筛查FH，结果显示其患病率为1.3%，远高于1/500（0.2%）。

目前我国尚无确切的发病率和患病率统计。2014年我国对江苏人群大规模流行病调查研究显示，如按照国际公认的荷兰FH临床诊断标准（Dutch Lipid Clinic Network，DLCN）计算，江苏地区FH的患病率约为1.4/500。FH是LDL-C升高导致动脉粥样硬化性心血管病的极好范例，实施早期降脂干预即可有效防止动脉粥样硬化进展，然而大多数FH患者因未被早期发现而丧失了早期干预的时机。目前多数国家对FH患者的诊断率仅为1%，其重要原因是缺乏对FH高冠心病风险的认识。欧洲动脉粥样硬化学会发表了对FH诊断和治疗的新共识，促进对FH重新认识，呼吁加强对FH的早期诊断和干预。我国作为世界上人口最多的国家，承受的FH遗传负担可能比其他国家更为严重。但我国FH的发病率、临床特点、遗传背景均不清楚，如何加强对FH的关注，实施超早期诊断与超早期干预对预防该类患者冠心病发展具有重要意义。

FH具有四大临床特征：①血清TC和LDL-C水平升高；②多部位皮肤肌腱黄色瘤；③过早发生冠心病甚至心梗死亡；④家族遗传倾向。目前发现新的临床表现如血浆炎症因子水平增高、主动脉粥样硬化、颈动脉狭窄、脑黄瘤病、多关节结节性肿、肺部黄色瘤等。

FH的治疗原则是降低血胆固醇，饮食结合降脂治疗。有效的饮食调节和适当的运动是治疗FH患者的前提条件，需要对FH患者强调饮食管理对于治疗高胆固醇血症的重要性。指南建议低脂饮食，戒烟限酒，减轻心理压力。FH一旦确诊即需要接受高强度他汀治疗。

对于不能使用他汀类药物及不达标患者，建议联合应用其他降低LDL-C的药物，常见有胆酸螯合剂、普罗布考、胆固醇吸收抑制剂依折麦布。研究证实依折麦布与他汀联用治疗FH患者可获得较好效果，是目前最有希望治疗FH的药物，能够明显降低LDL-C且有较多临床试验证据，无明显的不良反应，前景较好。

血浆置换疗法通过体外循环直接将LDL从血浆清除，但是费用昂贵，有出血、感染等不良反应，难以在我国推广。肝脏移植可显著改善LDL-C水平，对于极其严重表型的患者可考虑。基因治疗是一全新的医学领域，随着新载体的研制成功将逐步成熟和完善，为人类征服FH开辟新途径。