胆固醇往事新传：揭秘胆固醇真相！！

要点　尽管“胆固醇学说”反复获得证据支持，但人们仍有诸多疑虑。而新近研究结果有助于我们消除顾虑，使该学说上升至真理。

胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有动脉粥样硬化斑块，也就没有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），胆固醇水平异常是ASCVD发生的核心因素，这一概念称为“胆固醇学说”。胆固醇学说推定：只要将胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至足够低的水平，就可以显著降低ASCVD事件的发生率。降低胆固醇或LDL-C幅度越大，临床获益越明显。因此，这一学说的核心观点就是强调降胆固醇是防治ASCVD的根本，亦即“降胆固醇是硬道理”。虽然这一推论得到了临床研究数据和流行病学资料的反复证实，但随之而来的是人们对于是否要设置LDL-C目标值、何时开始降LDL-C和LDL-C过低是否有危害等一系列问题心存疑虑。而目前有关他汀类药物的临床研究，尤其是大规模随机对照研究（RCT），绝大部分没有涉及LDL-C目标值，导致出现与“胆固醇学说”相对应的“他汀假说”。他汀假说认为，除显著降低胆固醇水平外，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化应激、抗细胞增殖、改善血管内皮功能、抑制血栓形成和免疫调节等多向性效应，对动脉粥样硬化具有独特疗效，这是非他汀类降胆固醇药物所不能比拟的（图6-1），即“他汀是硬道理”。这也导致2013年美国心脏病学会（ACC）与美国心脏协会（AHA）血脂指南中，摒弃了LDL-C目标值，仅根据患者的危险分层予以相应剂量或强度的他汀。由此引发了“降胆固醇是硬道理”还是“他汀是硬道理”之争。

不过，近期公布的“进一步降低终点事件：依折麦布/他汀疗效国际试验（IMPROVE-IT）”研究结果给了我们足够的答案。

首先，IMPROVE-IT研究显示，当LDL-C平均值从1.8 mmol/L（69 mg/dL）降至1.4 mmol/L（53 mg/dL）时，仍可以进一步获益，提示设置LDL-C目标值具有临床意义。通过让患者LDL-C水平达到目标值，可以获得有效和长期的心血管益处。而且，LDL-C水平低一点可能更好。

对于年龄＞65岁的年老受试者（约占该研究受试人群的一半），降胆固醇药物治疗所带来的心血管获益同年轻受试者无明显差异。所以，任何时候进行心血管疾病预防都不会太迟，无须考虑年龄因素。而且，当LDL-C水平降至更低时，他汀不会增加不良反应或者死亡率。

而且，在辛伐他汀联合依折麦布治疗进一步降低LDL-C水平的同时，并不增加不良反应的发生率，联合治疗组任意类型卒中的发生风险为4.2%，低于辛伐他汀单药治疗组的4.8%，而两组出血性卒中的风险相当。另外，未发现辛伐他汀联合依折麦布治疗增加肿瘤发生的风险，两组肿瘤发生率及因肿瘤导致的死亡率没有差异。

依据IMPROVE-IT研究所取得的结论，在2016年2月4日，欧洲医药管理局批准了依折麦布、依折麦布/辛伐他汀复片和依折麦布/阿托伐他汀复片的新适应证。其中，依折麦布用于冠心病（CHD）和急性冠状动脉综合征（ACS）患者降低心血管事件的风险，而依折麦布/辛伐他汀复片和依折麦布/阿托伐他汀复片则用于既往接受或未接受他汀治疗的冠心病和ACS患者降低心血管事件的风险。(www.xing528.com)

然而，在2016年2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）对依折麦布和依折麦布/辛伐他汀复片适应证扩展的申请发放了完全回应函（complete response letter）。FDA的决定主要参考了2015年12月专家委员会的意见，专家的主要顾虑在于直接将降脂治疗与心血管疾病（CVD）获益联系起来，而不考虑胆固醇的水平。投反对票的专家本身也认为基于IMPROVE-IT研究的结论，可以将原说明书适应证中标示的“The effect of ZETIA on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined”这样的表述去掉即可，而无须重新申请适应证。

IMPROVE-IT研究是血脂领域的里程碑性研究。该结果不支持“他汀假说”（图6-1），且为“胆固醇学说”上升至“胆固醇真理”提供了强有力的科学证据。这使我们能够专注于以LDL-C水平为目标进行冠心病防治，拓宽了我们选择降胆固醇药物以减少患者心血管风险的思路。已经正式发表的2015版《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识》推荐，经计算常规剂量他汀治疗后LDL-C水平仍不能达标者，或急性冠状动脉综合征患者，或慢性肾脏疾病患者预防心血管事件，可以使用他汀类药物与依折麦布联合治疗，值得我们在临床实践中应用。

图6-1　“他汀假说”与“胆固醇学说”示意图

他汀假说认为，他汀不仅可降低胆固醇，他汀还具有多向性效应，包括改善内皮功能，增加一氧化氮的生物学效能，抗氧化作用及抑制炎症作用等。因此，他汀在降低胆固醇（即胆固醇学说）以外，还有以上这些作用使心血管事件减少（图中蓝色块所示）

而之前摒弃LDL-C目标值的ACC与AHA的专家们，面对IMPROVE-IT研究所取得的证据，也不得不修正了自己的观点，于2016年4月颁布了《2016 ACC专家共识：非他汀类药物降LDL-C治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险》，以弥补之前2013年ACC与AHA血脂指南中的不足，从而有效降低高危患者的ASCVD风险。该共识重新引入了降胆固醇目标值的概念；推荐依折麦布作为非他汀类降血脂药的首选；对于降血脂药联合应用，ACC的专家们做出了与FDA专家咨询委员会完全不同的推荐。针对2013年ACC/AHA指南中的四大获益人群，共识强调在最大耐受剂量他汀不达标后开始联合应用依折麦布，充分认可胆固醇学说LDL-C低一些更好的观点。