同时抑制胆固醇合成与吸收，奇效显现！

要点　他汀类药物通过降低胆固醇以减少冠心病风险，但其能力有限。最新临床研究IMPROVE-IT结果表明，在他汀类药物基础上联合应用胆固醇吸收抑制剂，可以获得相当于8倍剂量他汀所产生的胆固醇降低和心血管事件风险减少的临床疗效。

目前，他汀类药物是降低胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平最有效的药物。关于降低胆固醇水平防治冠心病获益的证据，最具里程碑意义的5项他汀大规模临床试验都是应用他汀类药物完成的。之后，更有无数临床试验反复证实，他汀能够延缓甚至消退动脉粥样硬化斑块，减少心血管事件发生率，使患者冠心病死亡率显著降低。他汀的出现及其神奇疗效，使人类首次拥有信心和能力去克服动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）这一难题，也使他汀成为全球在临床上应用最广泛的一类药物。

不过，他汀也有其局限性。首先，常规剂量的他汀虽可有效降低20%～40%的胆固醇或LDL-C水平，但如果将他汀剂量增加一倍，胆固醇或LDL-C的降幅却仅仅额外增加6%左右，即他汀难于逾越的“6%原则”。这使得需要强化降胆固醇的患者不得不服用大剂量或高强度他汀，随之而来的可能是药物相关的不良反应发生率明显增加。

其次，由于人体血脂代谢十分复杂，存在许多血脂合成和分解途径及相关酶或受体，单一作用靶点的他汀不可能完全解决所有血脂代谢异常的问题。研究发现，他汀降低胆固醇机制是通过抑制肝细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，造成肝细胞内游离胆固醇减少，反馈性上调肝细胞表面LDL受体表达，LDL受体数目代偿性增加，加速清除血液中LDL-C。然而，人体肝脏合成胆固醇受抑制后，必然会伴随出现肠道胆固醇吸收代偿性增加。

最后，他汀本身具有许多不良反应，如增加糖尿病风险，影响记忆，可能加重认知障碍等；部分患者服用他汀还会出现较为严重的肌病、肝损害或其他不良反应，甚至诱发横纹肌溶解和急性肾衰竭，即所谓的“他汀不耐受者”。这些患者就迫切需要可以替代他汀的药物。

为了克服他汀的局限性，获得更好的降低胆固醇效果，人们考虑在其基础上加用降胆固醇机制不同的非他汀类降胆固醇药物，比如胆固醇吸收抑制剂。而胆固醇吸收抑制剂是通过抑制肠道内食物和胆汁中胆固醇的吸收来降低胆固醇水平。依折麦布是目前胆固醇吸收抑制剂代表药物之一，它作用于胆固醇转运蛋白即尼曼-匹克C1型类似蛋白1（NPC1L1）蛋白，使肠道内胆固醇吸收减少高达54%（图5-1），从而减少肠道胆固醇向肝脏输送，减少肝脏胆固醇储存，增加血液内胆固醇清除。

(www.xing528.com)

图5-1　依折麦布药物作用机制

依折麦布（10 mg/d）可降低17%～23%LDL-C水平，同时使甘油三酯（TG）降低约5%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高约3.5%。显然，单用依折麦布时，降低胆固醇疗效比不上他汀。但是，研究发现，当他汀与依折麦布联用时，可以获得相当于8倍剂量他汀所产生的最大幅度降低胆固醇效果。也就是说1份他汀加1份依折麦布的降胆固醇作用等于8份他汀的疗效，显示这两类药物联用产生了神奇的疗效。

他汀加依折麦布虽然具有显著的降胆固醇作用，但能否取得8倍剂量他汀类似的冠心病益处，降低心血管事件发生率和死亡率呢？另外，他汀加依折麦布的安全性如何？这是人们一直关注的热点话题。

为了研究和论证这些问题和假说，研究人员进行了一项大规模的临床研究，其名称是“进一步降低终点事件：依折麦布/他汀疗效国际试验（IMPROVE-IT）研究”，该研究的结果于2015年6月3日在《新英格兰医学杂志》上正式发表。IMPROVE-IT研究共纳入了18144例患有急性冠状动脉综合征（ACS）的患者，随机接受辛伐他汀（40 mg/d）单药治疗，或辛伐他汀（40 mg/d）和依折麦布（10 mg/d）联合治疗。治疗1年后，单药治疗组平均LDL-C水平为1.8 mmol/L（69.9 mg/dL），而联合治疗组为1.4 mmol/L（53.2 mg/dL）。辛伐他汀与依折麦布联合治疗比单用辛伐他汀进一步降低患者23%LDL-C水平。治疗7年后，单药治疗组心血管死亡、主要冠状动脉事件（非致死性心肌梗死，因不稳定型心绞痛再入院，或随机分组后至少30天后冠状动脉血运重建）或非致命性卒中等主要复合终点发生率为32.7%，而联合治疗组为34.7%。辛伐他汀与依折麦布联合治疗比单用辛伐他汀进一步降低6.4%主要复合终点发生率。而且两组之间不良反应发生率没有显著性差异。

该研究结果首次证实，在他汀基础上加用非他汀类降胆固醇药物依折麦布，不但能够产生优于大剂量他汀降低LDL-C的效果，还能使冠心病高危患者进一步降低心血管风险，更加有效地改善预后。

因此，对于单独使用他汀不能达到LDL-C治疗目标，以及不能耐受或需使用大剂量他汀的冠心病高危患者，我们认为在抑制胆固醇合成的他汀类药物基础上联用甚至换用抑制胆固醇吸收的依折麦布，不但能打破他汀倍增剂量降胆固醇疗效的局限性，还可以获得神奇的临床益处。