出生时胆固醇高低决定未来冠心病风险

要点　由于遗传因素，某些人儿童时期血胆固醇就很高，并可能死于冠心病；也有些人出生时血胆固醇就很低，其患冠心病的风险也很低。这种遗传信息告诉我们，冠心病发生确属命中注定，而血胆固醇水平是最重要的预测指标。既然在儿童开始血胆固醇水平就决定了患冠心病的风险，那么越早开始进行降胆固醇治疗，疗效和预后越好。

一般来说，冠心病通常见于中老年人群，在30岁以下人群中很少有此病的发生。但是，偶尔也能见到儿童患有冠心病。2012年5月，国际著名医学杂志《柳叶刀》发表了一篇文章，报道一位5岁男孩因急性心肌梗死而住院治疗，在他的手腕、膝盖和跟腱处有多个黄色瘤，冠状动脉造影证实此患儿左主干和其他多支冠状动脉有严重狭窄（图3-1）。

虽经积极治疗，该患儿仍于3个月后因再次发生急性心肌梗死而死亡。医生在患儿生前时检测其血脂，发现他的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平高达26 mmol/L（1004 mg/dL）。所以，可以推断此患儿极有可能患有家族性高胆固醇血症。

图3-1　5岁家族性高胆固醇血症患儿黄色瘤体征和冠脉造影检查(www.xing528.com)

家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传疾病，人群发生比例为1∶500，其特征为LDL-C水平明显升高，常常超过20 mmol/L，伴有黄色瘤和早发冠心病。该病病因是由于基因变异，使得肝脏表面特异性的低密度脂蛋白（LDL）受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血液循环中LDL-C的清除能力下降，进而引起血液循环中LDL-C水平升高。根据LDL受体的数目，该病分为两种类型：纯合子型家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症。纯合子型家族性高胆固醇血症在临床上极其罕见，发生率仅为百万分之一。这类患者由于LDL受体极度缺乏，出生后不久LDL-C水平便会明显升高，可以在身体的许多部位出现黄色瘤。绝大多数患者在40岁以前就有严重而广泛的动脉粥样硬化，冠状动脉、颈动脉、髂动脉、股动脉等都会受累，甚至有的患儿3岁时就死于心肌梗死。可以说，这些患者命中注定会患上冠心病。

既然这些家族性高胆固醇血症患者因为从小就出现的高血脂而导致动脉粥样硬化，注定患上冠心病，那么我们对这些患者尽早甚至从小就予以降脂等防治冠心病的措施，是否能够有效减少他们的心血管事件发作，改善患者预后？除了这些患者，对其他人群进行早期降脂治疗，是否也能获取类似的疗效？这些都是极为重要的问题。

在2012年的美国心脏病学年会上，报告了一项具有极大价值的研究成果，称为“孟德尔随机对照试验探索早期降脂治疗的重要性”。该研究的前题是，动脉粥样硬化是一个缓慢而长期的进展过程，理论上在动脉粥样硬化发展开始之前就早期降低LDL-C，会更有效地预防和减少冠心病的发作。但证明这一假说非常困难，因为传统的随机对照试验必须纳入非常大数量的年轻无症状人群，即大样本量，通过几十年测试，来验证这一假说。研究人员另辟蹊径，依据孟德尔遗传定律，使用了一种新的研究方法，称为孟德尔随机对照试验（mRCT）。研究人员通过发现一些具有天然降脂效果的基因微小差异，即基因多态性来观察早期降低LDL-C水平的长期影响，涉及100余万名参与者。mRCT具体研究方法是，在怀孕期间检测婴儿是否携带有与降低LDL-C水平相关DNA序列的9个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要婴儿携带有其中一个基因变异即被分入LDL-C治疗组，作为从出生就开始接受降LDL-C治疗的替代组，而携带其他等位基因的婴儿作为对照组。所观察的终点为冠心病、心血管死亡、心肌梗死和冠脉血管重建术。研究结果表明，每降低1 mmol/L（38.6 mg/dL）LDL-C，替代组的冠心病风险就比对照组减少了50%～60%。将mRCT数据结果与既往他汀研究的荟萃分析（多入选中老年患者）相比，可以发现，生命早期开始降LDL-C治疗的获益是生命晚期开始治疗的3倍，即后者需降低3 mmol/L的LDL-C，才可降低50%～60%的风险。

该项研究提示我们，降低LDL-C的获益主要取决于开始时间和LDL-C降低的幅度，早期降低LDL-C所得到的获益也取决于降低的幅度，而降低LDL-C得到的临床获益需要通过早期开始行动以最大化。也就是说，对于家族性高胆固醇血症患者和其他人群，降脂治疗越早越好。所以，我们应把防治冠心病的阵线前移，着眼于早期开始的，并且长期、持续的降低LDL-C，才可能大大减少全球的冠心病负担。