诺贝尔奖是以瑞典著名的化学家、硝化甘油炸药的发明者阿尔弗雷德·贝恩哈德·诺贝尔的部分遗产（3100万瑞典克朗）作为基金创立的。诺贝尔奖分设物理、化学、生理学或医学、文学、和平和经济学六个奖项，以基金每年的利息或投资收益授予前一年度世界上在这些领域对人类做出重大贡献的人，1901年首次颁发。阅读本专题的文章，看看近几年又有哪些重大的发明与发现荣获诺贝尔奖，思考这些诺贝尔奖获得者的成就为世界带来了怎样的影响？
（一）大脑中的GPS——2014年诺贝尔生理学或医学奖解读[10]
奇 云
北京时间2014年10月6日17时30分，2014年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典斯德哥尔摩卡罗琳医学院如期揭晓，获奖者是：英国伦敦大学学院教授约翰·欧基夫、挪威科技大学教授梅-布里特·莫泽和她的丈夫爱德华·莫泽。
三位获奖者所取得的科学成果，简单点说就是发现了大脑中负责定位系统的细胞。具体些说就是：欧基夫在大鼠大脑的一个叫海马体的区域内发现了一种负责系统定位的“位置细胞”，解决了如何在大脑中“画地图”以及“地图”存储在哪儿的问题；莫泽夫妇在大鼠大脑的内嗅皮质区发现了负责大脑定位系统的“网格细胞”，解决了如何“画坐标系”和精确定位以及导航的问题。
1948年，美国经验派心理学家爱德华·托尔曼通过研究大鼠在迷宫中的运动发现它们可以学习如何导航，他认为大鼠能通过在大脑中形成的“认知地图”而找到出路。但问题仍然没有得到根本性解决，大脑中怎么会存在这样的地图呢？还有更多的问题：我们怎么知道我们在哪里？我们怎样才能找到从一个地方到另一个地方的道路？我们又如何记住这些道路，而且我们下一次是如何通过追踪同样的路径毫不费力地找到这些道路呢？
1971年，欧基夫试图用神经生理学技术来研究大脑的海马体，以便揭开上面几个问题的奥秘。海马体是位于脑额叶内的一个部位的名称，名字来源于这个部位貌似海马的弯曲形状。人脑内有两个海马体，分别位于左、右脑半球。它是组成大脑边缘系统的一部分，发挥着关于记忆以及空间定位的作用。
欧基夫在大鼠的海马区里插一根记录单个神经细胞电位的电极，让大鼠在房间里一个开放式的试验区域自由地跑动，同时记录神经细胞的激活状态和大鼠跑过的路线及位置。实验发现，当大鼠跑到房间的某个地方的时候，海马体内的某些特定的神经细胞就会被激活，而周围的其他细胞是不被激活的。而当大鼠跑到其他地方的时候，原先那些被激活的细胞就不会被激活，被激活的是另外一些细胞。欧基夫将这种细胞称为“位置细胞”，并推测：不同的位置细胞在不同的位置兴奋，从而在大脑中构成了一幅关于周边环境的认知“地图”，发挥定位功能。后来进一步的研究显示，位置细胞不仅能对目前所处空间位置进行认知，还能对刚刚经过的地方以及即将去的地方进行认知。如果动物在两个不同环境中快速进行远程运动，位置细胞会对位置信息进行重叠存储。
然而，仅仅拥有“地图”还不足以为我们导航，因为“地图”描述了每一个地方的特征，却没有告诉我们这些地点的相对位置。我们还需要一个“经纬网”，让“地图”上每一个地点都有一个独一无二的坐标。30多年后，莫泽夫妇关于“网格细胞”的研究正好解释了这个问题。
在2005年的一次实验中，莫泽夫妇发现，在与大鼠大脑海马区邻近的另一个区域——内嗅皮层，有一群神经细胞也会对环境中的多个特定空间位置发生反应，他们把每个相邻的位置反应中心互相连接，构成了一系列相连的正六边形。这些六边形就像网格一样，铺满整个二维平面空间。需要说明的是，实验区里并没有六边形状存在，这一形状是在大鼠的大脑内抽象形成，并叠加于环境背景之上的；当大鼠经过这一抽象六边形上的某一点时，某一对应的神经细胞就会被激活。这就是空间的大脑语言，大脑依靠这种语言来刻画周围的空间环境，这也正是长期以来人们苦苦寻求的问题的答案。2005年，他们在《自然》杂志报道了这一发现，并把这种细胞命名为“网格细胞”。
欧基夫发现的“位置细胞”与莫泽夫妇发现的“网格细胞”一起构成了大鼠大脑中的定位导航系统，这种系统就像大脑内置的“GPS”，能够完成复杂的定位和导航任务。只有借助于这个定位导航系统，我们才能够正确地了解自己所处的环境，才能够恰当地处理自己与周围物体的关系，才能够在复杂的环境中识别、记忆并辨别方向，才能够具备良好的空间能力。
另外，在研究大脑的定位、导航机制的同时，还揭示了大脑认知过程中的其他一些奥秘。就在研究网格细胞的时候，莫泽夫妇发现这些网格细胞形式丰富，形成的图形有着大小的差异，有着方位的不同。尽管如此，它们却具有复杂而稳定的结构模式：产生大小与方位相同图形的细胞聚集在一起构成了一个独立单元，各个单元沿着内嗅皮层上下方向分布，较大的位于下部，相邻单元产生图形的大小相差1.4倍，遵循着一个严格的数学公式。这些结构的存在似乎在提醒人们注意大脑细胞是作为一个整体来执行高级认知功能的，对于记忆与位置环境之间的关系需要进行更为深入的研究，从而开辟了人类研究记忆、思考等认知过程的新途径。
对于人和动物大脑中的定位系统细胞，其实不只是位置细胞和网格细胞。在这两种细胞之外，还有第三种大脑定位系统细胞——头部方向细胞。
头部方向细胞最早由纽约大学生理系的三位研究人员发现，发现者分别是杰弗里·陶布、罗伯特·穆勒和詹姆斯·兰克。头部方向细胞能够辨别头部的朝向。比如：当头部朝向北方的时候，一组细胞会兴奋（激活）；而头部转向南方时，另一组细胞会兴奋。有趣的是，头部方向细胞并不是利用磁场或是通过单纯的外界刺激输入来感受方向的，而是通过前庭系统来实现这一功能。这个系统负责身体的平衡，能够综合眼睛、关节和内耳的信息，头部方向细胞也正是利用了这一系统来产生特定兴奋的。
陶布等人的题为《在自由跑动的大鼠海马下托发现头部方向细胞》的论文，发表在1990年2月1日出版的《神经科学》杂志上。这比莫泽夫妇于2005年发表发现网格细胞的论文早多了。
目前已知，大脑中至少存在三种“导航细胞”，其运作机制大体如同我们运用地图一样。首先，位置细胞绘制我们所处地点的地图，向我们指出自己的所在位置。定位之后，头部方向细胞会告诉我们朝哪个方向前进，就像指南针一样。当进行了定位和方向感知之后，就需要前进了，这时网格细胞就要发挥作用了。它可以通过类似经纬仪的机制，告诉我们行进的距离。
网格细胞会建立坐标系，将所有的位置信息都坐标化，存入大脑，这样就可以随时调取使用。不过，这种信息的储存还要依赖大脑海马区记忆存储功能的配合，所以阿尔茨海默症的病人常会有迷路的症状。同理，大多的路盲症可能是脑中的“导航细胞”不太好使所导致的。但是路盲症还是有救的：研究表明，出租车司机的海马体比普通人大。因此，通过长期训练，我们大脑中的定位系统也会变得越来越好用。
有学者认为，这次的诺贝尔生理学或医学奖忽略了陶布等人的贡献。但是，如果承认陶布等人的贡献，则本次诺贝尔生理学或医学奖获得者就会大大超过3人，而且还会有其他人出来鸣不平。因为诺贝尔奖有一个严格的规定，即获奖者最多不能超过3人。在这样的情况下，诺贝尔奖的评委们认为，显然还是欧基夫以及莫泽夫妇的发现意义更为重大，因为无论是位置细胞还是头部方向细胞，都与网格细胞具有广泛的功能联系。所以，这次的诺贝尔生理学或医学奖被授予了欧基夫以及莫泽夫妇。
由此看来，获得诺贝尔奖不仅要有硬实力，还得有运气。而运气的成分，就包括是否符合诺贝尔奖评选的标准，以及评委会做出的平衡和折中的评定。
（二）“21世纪将被LED灯照亮”[11]
清 扬
2014年10月7日下午，瑞典皇家科学院宣布，将2014年诺贝尔物理学奖联合授予日本科学家赤崎勇、天野浩及美国加州大学圣巴巴拉分校的美籍日裔科学家中村修二，以表彰他们在发明一种新型高效节能光源——蓝色发光二极管（LED）上做出的贡献。
诺贝尔奖评选委员会在获奖成就的声明中指出：“如果说白炽灯照亮了20世纪，那么21世纪将被LED灯照亮。”
将新开发的蓝光LED光源与已有的红光和绿光LED光源结合，人们终于可以通过三原色原理产生出更加自然和实用的白光照明光源。这三位获奖者将与1901年诺贝尔物理学奖颁发以来获得该奖的196名德高望重的学者一同被铭记在那长长的荣耀榜单之上。
一场影响世界的光源革命
“蓝光LED虽然听上去并不那么玄乎或‘高大上’，却是一个对人类社会产生很大影响的成果。”上海交通大学物理系教授季向东如此评价。
LED，即发光二极管，是继油灯、白炽灯和荧光灯之后，人类照明技术的又一大突破。尽管此前红光LED和绿光LED已经存在了很长时间，并被应用于机器仪器的显示光源，但由于光的三原色包含红、绿、蓝，三色光合一才能成为白光，此前因为蓝色光源的缺失，使得用于照明的白色光源始终无法创建。无论是在科学界还是工业界，如何造出蓝光LED这一问题曾困扰了人们数十年。
1973年，当时在松下电器公司东京研究所工作的赤崎勇最早开始了蓝光LED的研究。后来，赤崎勇和天野浩在名古屋大学合作进行蓝光LED的基础性研发，并于1989年首次成功研制出蓝光LED。
1993年，得益于中村修二的实用化研究，日亚化学工业公司首次推出LED照明成品。随后，经过赤崎勇、中村修二、天野浩的进一步研究，使人类得以进入一场光源革命。
“正如他们所说，这不是一个发现，而是一项发明，这需要在材料和器件上有重大突破，走通从理论到应用的路。正是因为这三位学者从不同的方面进行了突破，使得LED照明应用的推广成为可能。”中科院上海技术物理所所长陆卫称，还有很多学者长期从事蓝光二极管的研究，但都因为无法在材料和器件制造工艺上取得突破而无法实现研究目标，最终不得不选择放弃。
目前，这三位科学家正在不断完善自己的研究成果，以得到更高效的光通量。他们发明的蓝光LED的光效最新纪录是300流明/瓦，相当于16个普通灯泡和接近70个荧光灯。
另辟蹊径走别人不走的路
在诺贝尔奖官网上，可以看到对三位获奖人的描述——“当赤崎勇和天野浩、中村修二12月初参加诺贝尔颁奖委员会的庆典时，他们应该会注意到斯德哥尔摩街头的那些灯光，用的就是他们发明的节能LED白光路灯。红光和绿光二极管已经伴随我们半个世纪了，但蓝光才是真正带来革命性变化的技术。只有这三原色的灯光才能形成白光，才能照亮我们的世界。这三位学者在学术研究和工业界的持续努力，解决了这个过去30多年来一直存在的难题……”
“他们得奖不在于他们在理论上的突破，而在于他们在材料技术和器件制备上的突破。”复旦大学长期从事光器件研究的陈良尧教授说：“中村修二当年在公司里研究蓝光二极管，自己亲手改造MOCVD长膜，对长膜机理了解很深入；别人做出来的氮化镓薄膜质量很差，很多人都放弃了，他做出来的就好，最后一点点地获得成功。这不能不说是他在技术上的突破。”
事实上，很多科学家都知道氮化镓，物理学上关于这种材料的能带结构、PN导电类型调控以及发光特性，都有大量的理论和实验上的成果。真正让人头疼的是，要实现这种材料的器件化，必须使基板材料和氮化镓晶格匹配。当时很多科学家都跟风去开发新半导体材料，正如中村修二后来打趣说，因为大公司的研发力量把新材料开发的山头都占满了，他只好另辟蹊径走别人不走的路。
蓝光LED的贡献
此后，中村修二在短短四年时间里，克服了两个重大材料制备工艺难题，一个是高质量氮化镓薄膜的生产，另一个是氮化镓空穴导电的调控。
为了解决前一问题，他通过多达500次的试验，终于在普通蓝宝石基片上获得高电子迁移率的氮化镓薄膜。而后一个问题的解决，则来源于他的发现——只要控制工艺中的氢气浓度，就可以获得大量的蓝色二极管材料。
1994年4月，当中村修二在美国旧金山举办的春季材料会议上打开他发明的蓝色激光器那一瞬间，整个会议厅的科学家们如同小孩看烟花一般，不断发出赞叹声。
中村修二与赤崎勇、天野浩发明出的蓝色发光二极管，对人类的贡献显而易见：蓝光LED出现后，可以通过磷激发出红光和绿光，从而混合产生白光和其他各种颜色的光。
此外，蓝光LED还有着更多的用途，比如：蓝光光盘，从蓝光LED发展出的紫外LED可以高效净化生活用水，光纤通信的传输效率得到提高，超长使用寿命和高电光转换效率的全固态白光光源将极大地促进绿色能源开发进程。
因为这一发明，人类可以制造出任何想要的LED光——蓝色发光二极管的出现，不仅使白光能够以一种新的方式创造出来，从而使人们能拥有更持久和更高效的光源；而且还补齐了三原色，使人类能够制造出光谱范围更广的LED光源，可说是进入了“自由之境”。
而更加令人关注的，则是这一发明获得诺贝尔奖所传递出的信息：诺贝尔物理学奖近年来日益青睐那些可以给人类生活带来巨大改变的应用性研究。
与其他照明光源相比，LED灯高效节能且寿命长久，能持续照亮约10万小时，而白炽灯和荧光灯的寿命仅为1000小时和1万小时。此外，目前世界电力消费的1/4都用于照明，更高效LED灯的开发将有助于全球节能。特别是在许多不发达地区，LED灯依靠当地低成本的太阳能就能使用。对于全球15亿尚未受益于电网的人们来说，这种新型光源将带来更高的生活品质。
（三）“看清”活生生的生物分子[12]
杨先碧
从最微小的分子细节来研究活细胞，在前人看来这简直是不可能的事情。要“看清”这些活生生的生物分子，仅仅靠我们的一双肉眼是不行的。最近科学家研制的“眼神超好”的超分辨率荧光显微镜让我们走进了纳米世界，他们的这一突破性工作获得了2014年的诺贝尔化学奖。
早在1665年，罗伯特·胡克就用自制的显微镜发现了生命的基本组成单位——细胞。从此，显微镜让人们的视野可以拓展到肉眼看不到的微小世界。其实，细胞看似十分微小，但它其中还包含更加细小的“零件”——生物分子。那么，我们如何能够看清细胞内形形色色的生物分子，从而了解这些分子在细胞内的活动情况呢？
众所周知，光学显微镜是生物学家们深入了解细胞和组织内部微小结构的一双眼睛。但是，由于光线具有衍射特性，所以无法将光线完全聚焦到非常小的焦点上。因此一直以来，传统的光学显微镜无法分辨两个距离非常近的物体，光学显微镜的最大分辨率只能达到横向200纳米、纵向600纳米。而电子显微镜虽然可以达到纳米级的分辨率，但通电和样品处理过程容易破坏样品，因此，依然无法观察到活生生的生物分子。
来自美国的科学家埃里克·贝齐格、威廉·莫纳，还有来自德国的科学家斯特凡·赫尔突破了这个极限，使光学显微技术进入了纳米尺度，从而使科学家们能够观察到活细胞中不同分子在纳米尺度上的运动，他们因此获得了2014年诺贝尔化学奖。
光波的限制
早在公元前1世纪，人们就已发现通过球形透明物体去观察微小物体时可以使其放大成像，后来逐渐对球形玻璃表面能使物体放大成像的规律有了认识。早在1590年，荷兰和意大利的眼镜制造者已经制造出类似显微镜的放大仪器。1665年前后，英国生物学家胡克发明了比较类似我们现在学校实验室里常用的显微镜，并通过这台显微镜看到了软木中的网格状结构，胡克称之为“细胞”。这是人类历史上最伟大的发现之一，大大推动了生物学的发展。
自从显微镜发明以来，科学家就不断对它进行改进，以期获得更大的放大倍数和更高的分辨精度，这样就能透过细胞膜看到细胞内部的构造。1873年，德国显微镜学家恩斯特·阿贝通过计算发现，由于光波相互干扰等原因，光学显微镜不能无限度地放大微小物质，最多只能“看到”大小为光波波长一半的物质，即尺寸不超过200纳米的物质，这就是有名的“阿贝原则”，200纳米也被称为光学显微镜的“绕射极限”。(www.xing528.com)
“阿贝原则”公布之后，科学家们感到十分沮丧，因为分子和原子的尺寸大多在200纳米以下。也就是说，光学显微镜似乎难以“看到”分子和原子所活动的纳米世界了。打个比方来说，如果生命是一座城市，那么细胞就是城市中的每一个房间。我们的肉眼只能看到生命“城市”和器官、组织等“建筑”，光学显微镜能看到细胞“房间”，却难以看到“房间”内的物品。
但科学家们并未就此放弃，反而迎难而上，努力研发出了能突破“阿贝原则”，“看到”纳米世界的电子显微镜。这些显微镜居然可以看到最小尺寸为0.2纳米的原子，是光学显微镜精度的1000倍！
让分子发光
正当电子显微镜轰轰烈烈地大展身手的时候，光学显微镜只能躲在实验室的角落里，默默地忍受着被科学家们冷落的命运。难道光学显微镜真的就这样成了“过时明星”吗？幸运的是，分子生物学的发展赋予了光学显微镜新的机遇。分子生物学家很快就发现，在物理学和化学研究中得心应手的电子显微镜，到了分子生物学的研究中往往有些“水土不服”。因为电子显微镜不能研究“活物”，它们必须把细胞“杀死”后才能进行观察。这样一来，生物学家就难以研究分子在活细胞中的正常活动了。
用电子显微镜只能研究细胞内的静态组成，而不能研究细胞中分子的动态活动。显然，按照传统的方法继续研究，那就是“钻牛角尖”了，必须换种思路！这种新思路还真被科学家想到了，那就是不再用外来的光观察细胞，而是让细胞中的分子自身发出荧光。如何让细胞中的分子发出荧光呢？莫纳采用了从他的老师——华裔科学家钱永健那里学来的方法：把水母的荧光基因转移到其他动物体内，培育出可以让细胞中的生物分子发光的转基因动物。
而赫尔则发明出“荧光手电”来解决如何观测荧光的问题。1992年，赫尔在芬兰土尔库大学做博士后研究。一个星期六的早晨，赫尔正躺在研究生公寓的床上看一本有关光学量子理论的书，突然灵光一闪，脑海中浮现出了一个想法：如果使用一种合适的激光，仅激发一个荧光生物分子，然后再用一个面包圈样的光源抑制那个分子周围的荧光强度，这样就只有一个分子被观察到了。有了这个想法后，赫尔立即行动起来，冲进实验室进行相关实验。结果，赫尔成功研制出俗称“荧光手电”的显微镜，其学术名称是“受激发射损耗显微镜”。
为何发出荧光的生物分子就可以让光学显微镜突破极限呢？因为在周围环境黑暗的情况下，显微镜就可以看到细胞中发光的分子。有一个很好的例子可以说明这个问题：在明亮的白天，我们很难看到几百米外的一盏灯；如果是在漆黑的夜晚，这盏灯亮起来之后，我们就可以看到它了。如果夜晚远处只有一盏灯，我们可以很好地分辨出这盏灯。如果夜晚远处有一大片灯，甚至有一座明亮的城市，我们就很难分辨出其中的一盏灯，这是因为光线相互干扰，“阿贝原则”又起作用了。1997年，莫纳发现绿色荧光蛋白能根据需要进行开关。莫纳可以让单个蛋白质分子根据需要发出荧光，这样就可以利用黑暗的背景和发光的蛋白质分子成功地突破“阿贝极限”。
分子“拼图”
和莫纳一样，贝齐格也一直希望突破“阿贝极限”。20世纪90年代，贝齐格在显微镜光学领域已经小有成就了。“如何看清单个生物分子在细胞内活动”这个问题一直在他头脑中萦绕。当时，莫纳和赫尔已经利用荧光技术研发出了能看清单个生物分子的显微镜。当他在一个寒冷的夜晚散步时，一个新的想法在他脑中浮现出来：细胞中的分子毕竟不是单独游荡的“幽灵”，是否可以用分子的不同性质来突破这个极限？例如可以发出不同荧光的分子。受到莫纳所开发的荧光蛋白的启发，贝齐格提出了一种“拼图”的思路。这个思路就是用显微镜对发出不同颜色的荧光生物分子分别进行照相，最后将不同颜色的照片进行重叠。1995年，贝齐格发表了他的想法，但此后，他离开了学术机构到他父亲的公司工作。直到多年后，突然有一天，对科学的渴望让他再次返回了科学界。
真正的突破发生在2005年，当他了解到莫纳能随意控制荧光蛋白的发光时，贝齐格意识到，荧光蛋白的这种特征能帮助他实现10年前的想法。这些荧光分子不必发射不同颜色，它们只需要在不同时间发射荧光就能解决问题。只用了一年时间，贝齐格就实现了这项技术，从而获得了突破。
活生生的纳米世界
诺贝尔化学奖评委会认为，“理论上讲，如今没有什么物质结构小得无法研究”。在电子显微镜时代，纳米世界就像沙漠一样一片死寂，其中的所有物质静静地躺在那里。然而，超分辨率光学显微镜让我们可以看到活生生的纳米世界。当我们在观察它们的时候，尺寸为纳米数量级的生物分子按照它们原本的“生活方式”继续活动，似乎丝毫没有觉察到我们的存在。
有了超分辨率光学显微镜，科学家就可以从分子层面看到生命生老病死过程中的细节，为研究疾病机制和开发药物提供了一个新的视野。我们将是这些成果的最大受益者，因为这些成果可以更好地维护我们的健康。
（四）细胞修复DNA有“工具箱”——2015年诺贝尔化学奖解读[13]
刘园园
从一个细胞到另一个细胞，从这一代人到下一代人，决定人类生长的基因信息在我们体内流淌了千万年。它们每天都会遭到紫外线辐射、自由基和其他致癌物质的伤害，并不断地发生自发的变化，然而整体上却完好无缺。
这些遗传物质之所以没有乱成一团，是因为大量的分子系统在持续监测并不断地修复着我们的DNA。托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔因描绘并解释了DNA的修复机制而荣获2015年诺贝尔化学奖。
托马斯·林达尔与碱基切除修复机制
“DNA到底有多稳定？”林达尔在20世纪60年代末就提出了这样的疑问。那个时候，科学界相信DNA分子是极其稳定的。
但林达尔通过开创性的实验证明，DNA在经历着缓慢但十分明显的衰老。他认为，基因组每天都会遭遇成千上万的灾难性的伤害，而这种伤害的频繁程度无法解释人类在地球上千万年来的繁衍生息，因此我们体内肯定有修复DNA缺陷的分子机制。
在这种想法的指引下，林达尔开始从细菌的DNA中寻找修复酶。DNA的一种缺陷是胞核嘧啶很容易就失去一个氨基，这会导致基因信息的改变。在DNA的双螺旋中，胞核嘧啶和鸟嘌呤往往成对出现，但是当氨基消失时，受损的胞核嘧啶会与腺嘌呤组对，因此如果这种缺陷得以持续，DNA在进行复制时就会出现变异。林达尔意识到，细胞一定会有蛋白来抵消这一过程，后来他果然发现了一种可以移除受损的胞核嘧啶的细菌酶。
这一发现成为长达35年的科研工作的开始。此后，林达尔检测了细胞“工具箱”中多种用来进行DNA修复的蛋白，并一点一点地拼出了“碱基切除修复”机制的全景图。1996年，林达尔成功地在试管内重现了人体内的DNA修复过程。20世纪70年代末，莫德里奇对DAM甲基化酶产生了兴趣。DAM甲基化酶可以将甲基原子团连接到DNA上。他发现这些甲基原子团扮演着“路标”的作用，帮助一种特殊的限制性内切酶在DNA链的正确位置上划出切口。
保罗·莫德里奇与DNA错配修复机制
几年后，另一位名叫马修·梅塞尔森的科学家发现，甲基原子团可能还具有另一种指示功能：当DNA出现错配的碱基时，甲基原子团可以帮助细胞识别在纠正错误时应该以哪条DNA链为模板。莫德里奇与梅塞尔森的科研领域自此交汇，他们通过共同研究发现，当DNA出现碱基错配时，会不断纠正没有甲基原子团的那条链。他们总结，DNA错配修复是DNA发生复制时一种自然的过程。
对莫德里奇来说，这一发现开启了大约10年的系统性研究，他研究了一个又一个参与DNA错配修复的酶。20世纪80年代末期，莫德里奇成功地在试管中展示了复杂的分子修复机制，并深入研究了人体内的DNA修复机制。在科研生涯的早期，桑贾尔对这样一种现象尤其感到困惑：当细菌暴露在致命的紫外线辐射下时，如果用可见蓝光照射它们，它们会突然恢复。他非常好奇：在这一神奇的效应背后，有什么样的化学机制呢？
阿齐兹·桑贾尔与核苷酸切除修复机制
1976年，桑贾尔发现了可以修复紫外线伤害的酶——光裂合酶，并让细菌产生足够的光裂合酶。这一研究结果呈现在他的博士论文中，然而并没有引起人们的注意。
后来，其他科学家又发现了一种在黑暗环境中起作用的系统，也就是说，细菌有两种修复紫外线伤害的机制。之后桑贾尔开始研究这种系统的分子机制，并在几年后成功地识别出了在这种系统中起作用的uvrA酶、uvrB酶和uvrC酶。
桑贾尔运用开拓性的试管实验发现，这些酶可以识别紫外线伤害并在DNA链上划出两个切口——分别位于受损部位的两端，之后一个包括受损部位在内的12～13个核苷酸就会被移除。
由此，桑贾尔发现了“核苷酸切除修复”机制，这一发现完全改变了该研究领域。此后，桑贾尔对人体内的“核苷酸切除修复”机制进行了研究，并发现人体内存在与光裂合酶类似的酶来帮助我们调节生物钟。
我们体内有个修复DNA错误的“工具箱”：有很多蛋白在不断监测和校对这些基因，并修复它们出现的缺陷。托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔都发现了这个“工具箱”，并分别独立地找出了我们体内不同的DNA修复“工具”。“这三位科学家在分子水平上描绘了这些基本机制，他们的系统性研究对理解细胞的工作机制做出了决定性贡献。与此同时，也让我们理解了几种遗传性疾病的病因，以及癌症和衰老背后的机制。”瑞典皇家科学院诺贝尔奖评选委员会在解释他们获奖原因时评价道。
（五）2015年诺贝尔奖解读：抗疟青蒿素[14]
孙天任
缘 起
自有人类以来，疟疾就如影随形。人类与疟疾的残酷斗争不但镌刻在基因里，也记载在文字中。古人避如蛇蝎的南方瘴气，其实就是肆虐的疟疾。中医所载的成百上千的治疟方法也反映出古代人对疟疾的抗争与无奈。直到1820年，人们才从南美洲土著人治疗疟疾的金鸡纳树树皮中提炼出了有效成分奎宁，以后又发明了氯喹等抗疟药物。但疟原虫并没有束手待毙，随之演化出了抗药性。因此，直到今天，疟疾仍然是人类的最大威胁之一，每年杀死超过60万人，有2亿人因为患病而常常连续数日卧床不起。
奎宁及其类似物如氯喹等曾经挽救过无数人的生命，但在20世纪60年代的东南亚地区，疟原虫对这些药物的抗药性已经十分强烈。此时，“美国一越南战争”正在印度支那半岛激烈展开，战争双方均面临着疟疾的严重威胁，寻找新的抗疟药物成为当务之急。为此，越南方面向中国提出了协助解决疟疾困扰的要求。与此同时中国国家领导人接受了这一要求，在党的指示下，国家科委和解放军总后勤部于1967年5月23日召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”，由此确立了由全国多部门参加的、以疟疾防治药物研究为主要目标的任务。由于军事保密需要，这一军工项目遂以5月23日开会日期为代号，称为“523任务”。
发 现
按专业任务，523任务初步成立了化学合成药、中医中药、驱避剂、现场防治4个专业协作组。其中与抗疟药物相关的是筛选已有化合物和合成新化合物的化学合成药组，以及从中医药方面筛选天然化合物的中医中药组。
1969年，国家卫生部中医研究院中药研究所（以下简称北京中药所）参加523任务，屠呦呦担任组长，组员为余亚纲，其后倪慕云、钟裕蓉等相继加入。同年4月，中医研究院革委会业务组编写了含有640余方的《疟疾单秘验方集》，屠呦呦等人从中筛选出了对鼠疟效果较好的胡椒提取物参加海南现场试验，但临床结果并不好。回到北京后，余亚纲再次查阅中医药文献，从中摘出了800余条方剂，提出“重点筛选乌梅、乌头、鳖甲、青蒿等药物”。他认为这几种药物在方剂中既有在单方中使用，又在复方中频繁出现，值得反复筛选。其中青蒿在当时已被高邮等地区民间用作抗疟药物。在军事医学科学院进行鼠疟筛选中，青蒿的乙醇提取物曾出现70%左右的抑制率，仅次于雄黄，但不稳定。
1971年下半年，屠呦呦复筛在过去试验中表现出较好效果的中药，但青蒿95%乙醇提取物的鼠疟抑制率仅为40%。屠呦呦重新汲取东晋葛洪《肘后备急方》中“青蒿截疟”的经验，从“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”中领悟到青蒿抗疟的有效物质可能在亲脂组分中，且忌高温。于是改用乙醚低温提取，效价显著提高，鼠疟抑制率达99%～100%，但毒性较大；而后去除提取物中的酸性成分，保留了中性组分。经反复实验，终于在1971年10月4日获得的191号的青蒿中性提取物样品中，展现出了对鼠疟100%的抑制率。1972年3月，屠呦呦在523中草药专业会议上报告了这一成果，得到了广泛关注。
验 证
1972年8～10月，屠呦呦等赴海南，通过对中性提取物“西迷中干”的20余例成分进行临床试验，取得了很好的效果。此时，在北京的组员对中性提取物进行了进一步的纯化。11月8日，钟裕蓉由氧化铝柱层析改用硅胶柱层析，分得了3种结晶，并通过鼠疟筛选证实其中结晶Ⅱ是唯一有效的单体，并命名为“青蒿素Ⅱ”。在1973年9～10月使用青蒿素Ⅱ进行的临床试验中，对间日疟有效，但未证实对恶性疟的效果。
受到北京中药所青蒿素中性提取物的启示，云南省药物研究所的罗泽渊在云南大学校园内发现很多苦蒿，便特意采集了一些带回研究所，并于1973年4月用乙醚提取物分离直接得到有效结晶单体。经中科院昆明植物研究所吴征镒鉴定，这种苦蒿是黄花蒿的变型，于是将这一结晶称为“黄蒿素”。同年6月，由于当地资源少，云南省药物研究所又从四川省酉阳地区（今重庆酉阳）购来了一批黄花蒿，发现其中黄蒿素的含量比云南的大头黄花蒿高出了10倍。他们发现的优质黄花蒿和后来改进的“溶剂汽油法”提取工艺，为青蒿素的大规模生产奠定了基础。
1973年11月，山东中医药研究所魏振兴等人也提取出了有效单体，并命名为“黄花蒿素”。云南和山东提取的有效单体在临床上应用良好，并最终确认和北京中药所的青蒿素Ⅱ是同一种物质，统一命名为“青蒿素”。现在我们已经知道各地青蒿药材中的青蒿素含量大不相同，北方和长江下游地区以及国外的青蒿中青蒿素含量很低，只有云贵四川一带的青蒿中青蒿素含量较高，并且青蒿素在青蒿开花前含量最高，开花后就迅速降低，这可能就是此前筛选中抗疟效果忽高忽低的原因。
成 药
验证了青蒿素的药效、判明了青蒿素的结构之后，为克服青蒿素的溶解度差、复发率高等缺点，结构改造工作便提上了日程。1976年，这一任务由523办公室交给了中科院上海药物研究所（以下简称药物所）。后来，药物所李英等人合成了双氢青蒿素的醚类、羧酸脂类和碳酸酯类衍生物，发现效价几乎都高于青蒿素，其中双氢青蒿素和甲醇经醚化反应生成的蒿甲醚效价是青蒿素的6倍，而且油溶性很大，被列为重点研究对象。1981年，蒿甲醚注射液就上临床应用了。
在1977年的523会议上，桂林制药厂刘旭成功合成了青蒿琥酯，它的水溶性较好，可用于静脉注射，且效价比青蒿素高。在解决制剂问题后，也很快在临床使用了。
在“文革”结束后，青蒿素类抗疟药的相关论文相继发表，并主动公开了青蒿素的化学结构，因当时中国没有专利制度，所以也不存在申请专利的问题。青蒿素类抗疟药的疗效迅速引起了世界卫生组织（WHO）的注意，我国也希望能将中国创制的这一系列抗疟新药向外出口。在与WHO较长时间的合作中，了解到在药物研制时需要参照药品非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice of Drug，GLP）、药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）等国际规范，促使我国制定了《新药审批办法》。青蒿素及其衍生物作为示范，补充完成了“三致”试验（致癌性、致突变和致畸胎性试验）等毒性试验和按照GCP规范进行的I期和Ⅱ期临床试验。这样，青蒿素栓、青蒿琥酯注射剂、蒿甲醚注射剂成为《新药审批办法》实施后的前3种新药。截至1995年，全国共批准一类新药14个，其中青蒿素类抗疟药就有5种。在工业生产上，制药厂争取与药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practices，GMP）接轨，先后建立起符合GMP的生产车间，走上了规范化道路，为我国首创的青蒿素类抗疟药进入国际市场扫清了障碍。
尾 曲
此后，以复方蒿甲醚片（蒿甲醚-本芴醇复方）为代表的青蒿素类复方抗疟药（Artemisinin Based Combination Therapy，ACT）相继出世，并与蒿甲醚、青蒿琥酯共同进入WHO《基本药物目录》。复方蒿甲醚片在与诺华公司合作后，顺利进入了国际市场。但是在2004年前，95%罹患疟疾的非洲儿童仍只能得到氯喹作为抗疟药，而此时氯喹大多仅能起到退热作用了。2004年以来，青蒿素类复方抗疟药逐步取代氯喹，成为全球抗疟的首选药品。
纵观青蒿素从发现到成为全球一线抗疟药物的三十多年，正如屠呦呦所言：“获得诺贝尔奖是一个很大的荣誉，青蒿素衍生物研究成功是多年研究团队集体攻关的成果，青蒿素获奖是中国科学家集体的荣誉，是中国的骄傲，也是中国科学家的骄傲。”因此，523项目内部公开透明的协作精神仍然值得今天的学术界学习。
值得欣喜的是，经过多年研究，青蒿素的一些衍生物表现出对红斑狼疮、白血病等的动物也颇有疗效，有关研究正在进行中。以过氧基团为核心的青蒿素结构仍然有着很大的药用潜力，希望相关研究能够继续辉煌，为人类造福。
免责声明：以上内容源自网络，版权归原作者所有，如有侵犯您的原创版权请告知，我们将尽快删除相关内容。
