回到长沙后，毛泽东便立即开展创建湖南地方党组织的工作。
如何开展建党工作呢？当时各地党组织一般都是从两方面着手工作：一是利用合法的社会职业做掩护，宣传马克思主义和发展党员；二是组织和发动工人，开展工人运动。毛泽东在湖南大体也是这样开展初期建党工作的。
回长沙不久，毛泽东被聘任为湖南第一师范二十二班的国文教员；随即辞掉了一师附小主事的职务，推荐何叔衡接任。
1921年10月10日，中国共产党湖南支部成立，由毛泽东任支部书记，成员有何叔衡、易礼容等。
党支部租了长沙小吴门外清水塘22号一处平房，作为秘密工作机关。清水塘在城郊，地方比较偏僻，附近住户多为菜农。门前有一条路直通小吴门，人来人往不大引人注意。毛泽东和杨开慧从1921年10月搬到清水塘，一直住到1923年4月离开长沙。
党支部成立后，毛泽东首先在长沙发展党员。毛泽东采取积极、慎重的建党方针：一方面从社会主义青年团内或原来的新民学会会员中个别地、谨慎地吸收最先进的分子入党；另一方面广泛开展工人运动，在工人的先进分子中发展党员。他亲自深入安源、衡阳各地，领导建党和工运工作。
为了接近工人，毛泽东脱下长衫，赤脚穿着草鞋，到工人聚集的地方去同他们谈心、交朋友。先后在第一纱厂、电灯公司、造币厂、黑铅炼厂，以及泥木、缝纫、印刷等行业中吸收一些先进分子入党。毛泽东还多次到安源煤矿考察，开辟安源的工作。1922年2月，中共安源支部成立，由李立三（李隆郅）任书记。这是湖南最早的产业工人党支部。
在此前后，长沙的湖南自修大学、湖南省立第一师范学校、衡阳的湖南省立第三师范学校等处，都相继建立了党的支部。
1922年5月底，中共湘区执行委员会（简称“湘区委”）成立，由毛泽东任书记，委员有何叔衡、易礼容、李隆郅等，后来又增加郭亮。区委机关仍设在长沙小吴门外清水塘22号。这时湘区有党员30多人。杨开慧这时实际上担任着区委的机要和交通工作。
在建党的同时，毛泽东还大力进行团的建设工作。6月17日，中国社会主义青年团长沙地方执行委员会改组，由毛泽东兼任书记。执委会下设学生、劳工、妇女、农民、社会教育、政治宣传等七个委员会。在青年团湘区执行委员会成立之前，青年团长沙地方委员会代行其职权，领导安源、衡阳、常德三个地方的团执委会。
在建团工作中，毛泽东强调扩大工农成分，防止使团的组织成为“学生团”的错误倾向；同时，强调团的组织要置于党的领导之下，团的主要负责人要由党员来担任。
在建党过程中，毛泽东还非常重视党的理论建设，即非常重视马克思列宁主义理论的学习和研究，这是毛泽东初期建党活动的一个重大特点。
为了加强党、团干部的马列主义理论学习和对进步青年进行马列主义的理论教育，毛泽东、何叔衡等于1921年8月在船山学社社长兼船山中学校长贺民范的支持下，利用船山学社社址和每月的400块银圆经费，创办了湖南自修大学。这是中国共产党成立后，在全国创办的第一所培养干部的学校，也可以说是一所最初的“党校”。这是一个创举。
毛泽东向来不满意旧中国理论脱离实际的教育制度。那么，湖南自修大学应该办成什么样子呢？
1921年8月16日，由毛泽东起草的《湖南自修大学组织大纲》在湖南《大公报》公开发表。大纲共13章31条。第一章（“宗旨及定名”）第一条规定：“本大学鉴于现在教育制度之缺失，采取古代书院与现代学校二者之长，取自动的方法，研究各种学术，以期发明真理造就人才，使文化普及于平民，学术周流于社会，由湖南船山学社创设，定名‘湖南自修大学’。”(www.xing528.com)
同时，毛泽东还执笔写了《湖南自修大学创立宣言》。宣言指出，无论是古代式的书院或现代式的学校，它们都有三个共同的缺点：一是“书院和官式大学均有极严峻的程限，不及程限的不能入学”，这样就使“好些有志青年，没有得到求学的机会，实在可叹可惜”！二是书院和官式大学“将学术看得太神秘了，认为只有少数特殊人可以来学，多数平民则认为天然的不能参与”，从而使学术同平民社会隔绝；三是“书院非赤贫的人能入，官式大学更非阔家不行，欲在官式大学里毕一个业，非千元乃至两千元不可，无钱的人之于大学，乃真‘野猫子想吃天鹅肉’了”。此三条集中到一点，就是书院和学校的非平民主义性质。
宣言进而对自修大学的性质和办学宗旨做了具体说明。明确指出“自修大学为一种平民主义的大学”，是“取古代学院的形式，纳入现代学校的内容，而为适合人性便利研究的一种特别组织”。除住校学生因房屋关系须稍加限制外，校外学生则凡有志向学者均可入学。学生可以到学校里来研究，也可以在自己的家里、店铺里、团体里和公事机关里研究。
湖南自修大学十分重视德育的教育，它要求学生有明确的学习目的和树立正确的人生观和世界观。毛泽东在创立宣言中明确提出：“自修大学的学生不但修学，还要有向上的思想，养成健全的人格，湔涤不良的习惯，为革新社会的准备。”为贯彻这一思想，在《湖南自修大学入学须知》中又明确提出：“我们极愿意得到许多有志的青年和我们做同学。我们求学不是没有目的的，我们的目的在改造社会。我们的求学是求实现这个目的的学问。我们不愿意我们的同学中有一个‘少爷’或‘小姐’，也不愿意有一个麻木或糊涂的人。因此对于一个新同学入校，取比较慎重的态度。每一个同学入校，我们要他明白下列几项：（1）以前进过甚么学校？做过甚么事？家庭和个人的经济情形怎样？（2）要研究哪几科？（3）以前进过什么学科？（4）原来研究过几个学期？以后再作什么办法？（5）对于人生观的主张。（6）对于社会的批评。凡要入学的，须将上列六项用通信方法详细写出寄交本校学生会总书记转交学长（即校长——笔者注）评阅，再行当面接洽决定。”
自修大学的教学方法，主要是自己看书，自己思索，共同讨论，共同研究，辅之以教师的指导。教学内容“以学科为单位，学生研究一科也可，研究数科也可”。课程的设置和学习研究的中心，完全是从中国革命的实际出发，开设了文、法两科十多个专业。但着重学习马克思主义的有关文献，还要学习中外哲学、政治、经济及心理学等课程。自修大学内还有一个藏书丰富的图书馆，收集了当时的许多进步书报，可供大家随时借阅。
湖南自修大学，于1921年9月开始招生入学。1922年夏，有毛泽民、夏明翰、陈佑魁等30多名学员。
因湖南自修大学是利用船山学社经费开办的，所以由该学社的社长贺民范挂名任校长，毛泽东任教务长（实际上负责主持学校各方面的工作）。1922年4月，贺民范辞职，由毛泽东继任校长。1922年11月，毛泽东又写信给李达，邀请他来长沙任湖南自修大学的校长。12月，李达来到长沙就任。
湖南自修大学的创办，充分说明了毛泽东在宣传马克思主义和培养革命干部方面的开拓创造精神，并在省内外引起了强烈反响。著名教育家蔡元培在上海《新教育》杂志上发表了《湖南自修大学的介绍与说明》一文，赞扬自修大学是“合吾国书院和研究所之长而活用之”，“可以为各省的模范”，“他们的主义，实在是颠扑不破的”。当时教育界的名流李石曾也写了《祝湖南自修大学之成功》的文章，称赞湖南自修大学是一种新的教育制度，创立了“新教育制度之纪元”，是“高等教育普及之先导”。[10]
1922年9月11日，中共湘区执行委员会又创办了湖南自修大学附设补习学校，向社会公开招生。由何叔衡任主事，毛泽东任指导主任，夏明翰任教务主任，易礼容（后为姜梦周）任事务主任。第一期学生120多人。教学坚持理论联系实际的方针，引导学生积极参加现实的革命斗争。例如，补习学校的国文教材之一《告中国的农民》，则详细分析了湖南、江西农村各阶级的社会经济状况和土地日渐集中的原因，指出农村有“大财主”“中等农民”“下级农民”“穷光蛋”等四个阶级存在，号召广大农民起来进行反封建的斗争，从地主手中夺回土地。《向导》和《中国青年》等党、团的机关刊物，被列为学生必读的课外读物。学生中的优秀分子，则由教员介绍入党、入团。像贺尔康就是补习学校的一位优秀的社会主义青年团员，后来又转入中国共产党。
为了进一步加强对中国革命问题的研究和系统地宣传马克思主义，1923年4月10日，湖南自修大学创办了校刊《新时代》月刊，由学长李达任主编。这是中共湘区委宣传马克思主义的一个重要阵地。毛泽东为该刊撰写了《发刊词》。他在《发刊词》中写道：“本刊和普通的校刊不同，普通校刊兼收并列，是文字的杂货店，本刊却是有一定主张和一定宗旨的，同人自信都有独立自强的精神，都有坚苦不屈的志气，只为痛感社会制度不良和教育机关的不备，才集合起来，组织这个学问上的‘亡命之邦’，努力研究致用的学术，实行社会改造的准备。”“将来，国家如何改造，政治如何澄清，帝国主义如何打倒，武人政治如何推翻，教育制度如何改革，文学艺术及其他学问如何革命，如何建设等等问题，本刊必有一种根本的研究和具体的主张贡献出来。”
毛泽东还为《新时代》写了不少文章，像创刊号的第一篇文章《外力、军阀与革命》，就是他写的。这是中国共产党第二次全国代表大会以后，毛泽东公开发表的一篇极其重要的政治论文。它阐明了关于反对帝国主义和军阀势力必须建立以中国共产党和国民党为核心的革命统一战线的主张。
《新时代》月刊，共出版了四期。
1923年11月，湖南省长赵恒惕以“所倡学说不正，有害治安”为由，封闭了湖南自修大学及附设补习学校。中共湘区委随即又以自修大学及附设补习学校师生为基础，创办了湘江中学，继续为工农运动培养人才。
由毛泽东倡导创办的湖南自修大学及附设补习学校，开创了理论联系实际的优良学风，培养了来自湖南34个县和外省4个县的200多名青年。其中许多人，像夏明翰、毛泽民、郭亮、蒋先云、黄静源、贺尔康、柳直荀等，后来都成了中国共产党的优秀党员和中国革命的骨干。
总之，在毛泽东的领导下，湖南创建共产党的工作以及建党初期的工作，不图形式，不务虚名，而是扎扎实实地注重“找真同志”，注重“打基础”，认真从思想上、政治上和组织上进行建党，从而为在湖南创建真正的马克思主义政党奠定了坚实的基础。因此，湖南的建党工作，做得非常出色，受到了陈独秀的特别重视和多次表扬。
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