当毛文龙建功立业的时候，袁崇焕刚出山海关，还未有宁远大捷那样可以炫耀的资本。明朝唯一能与后金军打一下的，只有毛文龙，所以他的名气相当大。当时董其昌曾上奏说：国家只要有两个毛文龙，努尔哈赤可擒，辽地可复。他这道奏章，当然只有书法上的价值，但由此也可见一般朝臣对毛文龙的观感。天启皇帝提到他时都称“毛帅”，不叫名字。
天启四年五月（1624年6月），毛文龙遣将沿鸭绿江、越长白山，攻入后金东部，被守将击败，全军覆没。五年六月（1625年7月）及六年五月（1626年5月），曾两次派兵袭击后金军城寨，两次都被打得大败而归。毛文龙打仗是不行的，可是连年袭击后金腹地，也不失其牵制作用。那时候明军一见后金兵就望风而逃，毛文龙胆敢主动出击，应当说勇气可嘉。天启七年正月（1627年2月），后金军征朝鲜，因为毛文龙不断在后方骚扰，于是分兵去攻他所驻守的铁山。毛文龙大败，逃上了皮岛。
毛文龙在中朝边境打游击，虽然屡战屡败，却也能屡败屡战。上了皮岛之后，有了大海的阻隔，后金没有水师，安全感大增，加之又上了年纪，很快就腐化起来。他开始发挥后勤才能，在皮岛大做走私生意，征收商船通行税，派人去辽东和朝鲜挖人参。他一方面向朝廷要粮要饷，一方面又向朝鲜要粮食，理由是帮朝鲜抵抗后金军，要收保护费，朝鲜也只得时时运粮给他。他升官发财之后，对打仗更加没兴趣了。当时皮岛驻军有28000人，战马3000余匹，皮岛之东的身弥岛驻兵1000余人，作为皮岛的外围。宁锦大战之时，毛文龙手拥重兵在旁，竟不发一兵一卒去支援，也不攻击后金兵后方作牵制。袁崇焕对毛文龙的做法当然极不满意，但因管不着他，也无可奈何。天启年间，毛文龙不断以大量贿赂送给魏忠贤和其他太监、大臣，对朝中当权派的公关工作做得极好。天启五年（1625年），御史麦之令弹劾毛文龙，认为他无用，辽东军务不能依靠他。魏忠贤极力袒护毛文龙，说麦之令是熊廷弼的同党，将他杀了。这样一来，所有反对魏忠贤的东林党清流派都恨上了毛文龙。
崇祯皇帝即位后，毛文龙依然作风不改。崇祯元年七月（1628年8月初），袁崇焕进京，第二次督师蓟辽，出任兵部尚书。他未出国门，便决计杀掉毛文龙。他在诛杀毛文龙后的奏疏中承认，当时京中“诸臣无不以此（指毛文龙）为虐”，他表示要“徐图之”。
袁崇焕的职权范围理论上讲是可以管辖东江镇的，于是朝中有人建议将皮岛的粮饷经由宁远转运，意思是交由袁崇焕控制。甚至有人主张撤退皮岛守军，全部调去宁远。这些主张，都遭到毛文龙的反对，而兵部又对毛相当支持。毛文龙割据一方，成尾大不掉之势，袁崇焕写信与首辅钱龙锡商量，要杀毛文龙。钱龙锡回信，劝袁崇焕一切慎重。后来袁崇焕到北京时，再次找钱龙锡商议杀毛之事。当时袁崇焕对钱龙锡说，要恢复辽东，必须从整肃东江镇的军纪开始。
袁崇焕决心要解决这件事。[67]崇祯二年五月二十二日（1629年7月12日），袁崇焕离开宁远，去和毛文龙会谈，约定了在旅顺附近的岛山相会。[68]从宁远经渤海到旅顺和从皮岛经黄海到旅顺，航程大致相等，所以旅顺是一个中间地点，也可说是中立地带。那时，毛文龙对袁崇焕已心存疑忌，如邀他到宁远相会，他是不肯来的；袁崇焕如去皮岛，却也是身入险地。
袁崇焕除本人乘坐的座船外，还带了38艘战船前往，出发前先试射船上的红夷大炮，射程远的五六里，近的三四里，可以说是磨刀霍霍，有备而来。二十六日（1629年7月16日）到双岛，登州的军官带了兵船48艘前来会合。二十七日（1629年7月13日），袁崇焕率领着由87艘战船组成的大舰队到达岛山停泊，旅顺的军官前来参见。袁崇焕带众将上山，到龙王庙去拜龙王，对众将训话：“本朝开国，中山王徐达、开平王常遇春诸君起初在鄱阳湖、采石矶大战，后来一直打到漠北，水战固然胜，马步战也胜，才能驱逐胡元，统一中国。现在你们的水师只能以红船在水上自守，满人鞑子不下海，难道能赶他们入海打水战么？所以水师必须也能陆战。”他的抱负是要将水师训练成为戚家军那样的两栖作战部队。
六月初一（1629年7月20日），毛文龙率领将士到达岛山，与袁互相交拜。毛文龙呈上礼帖三封和三桌筵席。在船中吃过，袁崇焕和他谈话，说道：“辽东海外，只有我和贵镇二人，务必同心共济，方能成功。我历险来此，旨在商议进取。军国大事，在此一举。我有一个良方，只不知生病的人肯不肯服这一帖药。”当晚两人一直谈到二更。
初二（1629年7月21日），袁崇焕上岛，犒赏毛文龙的部属，和毛又密谈到三更。
初三（1629年7月22日）又再谈，袁崇焕要求皮岛设文官监军，粮饷由宁远转发，改编部队，连谈三日三夜，毛文龙始终不同意，到这时谈判终于破裂。袁崇焕给他最后一个机会，劝他辞职回乡。毛文龙说：“辞职回乡这件事，我一直是在盼望的。只不过我对辽东事务很熟悉，解决了满洲之后，可顺势袭取朝鲜了。”袁崇焕听他大言不惭，更是不满。酒散后，袁传副将汪翥上船密议，五更方毕。通宵部署，要杀毛文龙了。
初四（1629年7月23日），袁崇焕将带来的饷银10万两交卸，同时和毛文龙划分职权。双方规定，旅顺以东由毛指挥，旅顺以西由袁指挥。毛文龙收到大笔银子，对指挥权的划分又十分满意，便放松了警惕。
初五（1629年7月24日），袁崇焕邀毛文龙一起检阅将士比赛射箭。相见后，袁崇焕说：“我明天要回宁远了。贵镇身当国家海外重寄，请受我一拜。”说着下拜，毛文龙跪下还礼。大家上山后，袁的亲信参将谢尚政指挥各营士兵布成一个大围。毛文龙和随从官员百余名在围内，将毛部士兵都隔在围外。
袁崇焕问起毛文龙手下将官的姓名，居然大多数姓毛。袁崇焕觉得奇怪。毛文龙说：“他们都是我的义孙。”[69]袁崇焕笑了起来，跟着对毛部众将说道：“你们在海外辛苦，兵士每个月只有五斗米的粮，甚至家中几口人都分食此粮，想起来令人痛心。请大家受我一拜，感谢你们为国家尽力，以后大家不必担心没有粮饷。”当即下拜。众将磕头答礼，甚是感动。
袁崇焕随即提出几件事来责问毛文龙，毛文龙抗辩，袁崇焕不客气地斥责道：“本部院披肝沥胆，与你说了三日，只道你回头是岸，也还不迟。哪晓得你狼子野心，总是一片欺诳到底。你目中没有本部院，那也罢了。方今圣天子英武天纵，国法岂容得你？”命人除了他的衣冠，绑了起来。毛文龙的态度仍是十分倔强，自称无罪有功。
袁崇焕厉声道：“你道本部院是个书生，瞧我不起。本部院却是能管将官之人。你说没有罪么？你犯了十二大罪，我数给你听。
一、明朝的制度，大将在外，必由文臣监督，你专制一方，军马钱粮不肯受核。
二、杀戮降人难民，谎报冒功，说杀的是清兵。
三、宣称如果南下，取登州和南京犹如反掌。
四、每岁饷银数十万，但发给兵士的粮饷每月只有三斗半，侵盗军粮。
五、在皮岛开马市，擅自与外国贸易。(www.xing528.com)
六、部将数千名都冒称姓毛，擅自封官。
七、败退时剽掠商船。
八、你自己强抢良家妇女，部下效尤。
九、驱策难民到辽东去偷挖人参，不肯去的就不发粮食，让他们大批在岛上饿死。
十、将大量金银送去京师贿赂，拜魏忠贤为义父，在岛上替魏忠贤塑像。
十一、铁山一仗，大败丧师，却报称有功。
十二、设立军区已达八年，不能恢复寸土，观望养敌。”[70]
袁崇焕问毛的部将毛文龙该不该杀，诸将都吓得不敢做声。有人说毛文龙这些年虽无功劳，但也辛苦出力。袁崇焕叱道：“毛文龙本来只不过是个寻常百姓，现今官居极品，满门封荫，已足够酬答他的辛劳了，他为什么还这样悖逆？”于是向着北京叩头，宣称：“臣今杀文龙以整肃全军，诸将中如有像文龙的人全部处死。臣不能取得成功，皇上亦以杀文龙的人杀臣！”随后，他令水营都司赵一枝、何麟图监斩，由旗牌官张国柄执剑斩毛文龙于营帐前。诸将伏尸大哭，围外“兵丁汹汹”，但见袁兵整肃，终不敢动。[71]杀了毛文龙后，袁崇焕宣布：“只诛毛文龙一人，其余各人职务不动。”袁崇焕命人收殓毛文龙，次日开吊拜奠，说：“昨日斩你，是为了朝廷大法。今日祭你，是为了僚友私情。”祭奠完之后，袁崇焕为安抚毛部兵将，特将带来的10万两白银分发犒赏，每人3两，众兵始安。
随后，袁崇焕将毛文龙军28000人分为4协，命副将陈继盛，参将刘兴治、毛承祚、徐敷奏各管一协，而东江事务暂由陈继盛代管。不久，又改为东西两协，陈继盛领东协，刘兴治领西协。[72]
袁崇焕处理了毛文龙后，回宁远向崇祯皇帝上奏禀报，请求处分。崇祯得知消息后大吃一惊。但想到毛文龙已经死了，目前又正倚赖袁崇焕尽力，只得下旨嘉奖他一番。又下旨公布毛文龙的罪状，逮捕毛文龙驻北京的办事人员，以安袁崇焕之心。
袁崇焕担心毛文龙的部下生变，奏请增加饷银。但查核部队实数，兵员比毛文龙虚报时少了许多。崇祯见兵员少了，饷银反增，颇为怀疑，但都一一批准。以崇祯这样刚强的性格，这时迫于形势而不敢得罪袁崇焕，实已深深伏下了杀机。
平心而论，毛文龙在皮岛毕竟曾屡次出兵，骚扰后金后方，虽然作用不大，但毕竟是当时明朝在辽东海上唯一的一支机动游击队。后金对毛文龙的存在也一直颇为忌惮，总要派部分军队监视毛文龙的动向，这导致后金不能将全部军事力量投入到入侵关内的作战当中去。而且，这十二条罪状中真正有确凿证据，能成立的也没有几条。毛文龙死后，部将心中不服，颇有逐渐叛去的人，其中重要的叛将有孔有德、耿仲明、尚可喜。这三人后来投降清朝，为清朝入主中原出了很大力，后来都封王。清初四大降王，除吴三桂外，其余孔、耿、尚三人都是毛文龙的旧部。
对袁崇焕擅自杀毛文龙一事，不仅崇祯皇帝不满，而且当时许多朝廷大臣也不满。大名士陈眉公对“杀毛事件”就抨击甚烈，另一个大名士钱谦益是毛文龙的朋友，对朝野舆论也颇有影响。《明季北略》甚至说袁崇焕捏造十二条罪名来害死了毛文龙，与秦桧以十二道金牌来害死了岳飞完全一样，[73]却又是过分的批评了。
推测袁崇焕之所以断然斩杀毛文龙，首先是出于他刚强果决的性格。其次，文人带兵，多熟读《孙子兵法》，对于“将在外，君命有所不受”的军法观念印象十分深刻。那时候宁远、锦州、蓟州各处军事要地都曾发生兵变，如不整饬军纪，根本不能打仗。袁崇焕明知这样做不对，还是忍不住要杀毛，推想起来，也有自恃崇祯奈何他不得的成分。最后，毛文龙接近魏忠贤，袁崇焕接近东林清流，其中也难免有些党派成见。
袁崇焕诛杀毛文龙后，其旧部由副将陈继盛统辖。但不久，参将刘兴治在皮岛发动叛乱，杀陈继盛等10余人。兵部尚书梁廷栋推荐黄龙任总兵官，带兵前去皮岛镇压。
黄龙也是辽东人，在锦州从军，从一名小校积功至大将，可以说是一位有着丰富实战经验的将军。但此人为官不廉，驭下苛急，与他常打交道的朝鲜官员对他的看法很坏，说：“黄龙一袭毛文龙故套，且有贪墨之行，岛中无不唾骂云矣。”[74]“凡除将官，必皆受贿，西来钱粮，不以给军。”[75]全军将士怨声载道。崇祯四年十月二十七日（1631年11月20日），皮岛士兵哗变，饥饿的士兵手持武器包围了都督衙门，捆绑黄龙等人，还割去了黄龙的耳朵和鼻子。士兵们控诉黄龙克扣粮饷，逼迫他们饿着肚子上山挖人参，反遭后金兵杀害；痛斥他来岛数月，不做正事，只想着每天搜刮钱财，中饱私囊。[76]愤怒的士兵扬言要杀死黄龙，整个皮岛闹得沸沸扬扬，朝鲜也惴惴不安，派兵分守要地，以防不测。
当全岛陷入一片内乱的时候，分屯海上的尚可喜闻变，迅速带兵赶到皮岛，与中军游击李维鸾等人配合，逮捕了哗变士兵的首领王应元等10余人，斩首示众，将兵变镇压下去。朝廷深知黄龙贪赃不法，但确实找不出合适的人来代替，只得将黄龙继续留任。孔有德、耿仲明因不服黄龙统辖，便叛离皮岛，率部8000人来投登莱巡抚孙元化。没想到的是，正是因这一次叛逃行动才诞生了中国历史上第一支使用西洋红夷大炮的特种部队。
孙元化，嘉定人，他是徐光启的高徒。崇祯四年三月（1631年4月），陆若汉在北京办完事后，在徐光启的一再恳请下，前往登州帮助孙元化造炮练兵，[77]而受训的部队就是从皮岛跑到登州来的孔有德部。六月十五日（1631年7月13日），孙元化向澳门购买的“西洋兵器”由解运官林铭运抵登州，共“斑鸠铳二百门，鸟铳一千门，藤牌五千面，刀一千口，长短枪各一千杆”，并随行“造铳匠作并放炮教师共五十三员”。[78]这53人即是葡葡萄牙军官公沙的西劳率领的军事顾问团。在这支外国军事顾问团的训练下，登州遂为全国除宁远之外装备最精湛的现代化前线基地，[79]其中战斗力最强的当属孔有德的部队。
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