肝血管肉瘤的诊断与治疗现状及挑战

氯乙烯的肝毒性已被普遍认同。近年来通过动物实验、临床观察及流行病学调查，已确定氯乙烯为化学致癌物质。1974年Creed首次报道接触氯乙烯工人患肝血管肉瘤，至1990年，全世界共报道118例。国内首例报道于1991年。根据国外一组58例报道，发病年龄为37～71岁，工龄为4～32年，氯乙烯所致肝血管肉瘤发病率约为0．014/10万。肝血管肉瘤早期临床表现不一，可有腹胀、腹痛、倦怠等，晚期可有消瘦、腹水、腹痛加剧、上消化道出血;可有贫血、肝功能异常，但甲胎蛋白不高，可与原发性肝癌相鉴别。氯乙烯可致其他肿瘤的报道也逐渐增多。国内对5459名氯乙烯作业工人调查发现，氯乙烯接触男工的肝癌发病率、死亡率均显著高于对照组，而且肝癌发病年龄比对照组显著提前，认为氯乙烯对肝脏有广泛的致癌作用。另有部分作者研究发现，氯乙烯作业工人肺、淋巴组织和脑部肿瘤发病率增高，值得引起重视，并不断积累资料。

氯乙烯诱发肝血管肉瘤，其发病机理尚难阐明。有人认为随着体内氯乙烯代谢产物不断产生，非蛋白巯基化合物的逐渐消耗，则有更多的烷化代谢物与细胞内RNA、DNA呈共价结合，从而导致肝窦内皮细胞恶性变。也有人提出这种致癌作用可能与免疫机制有关。

氯乙烯所致肝血管肉瘤诊断原则为病理组织学诊断为原发性肝血管肉瘤;从事聚氯乙烯生产，有明确的氯乙烯单体接触史，累计接触工龄1年以上(含1年);潜隐期1年以上(含1年)。

一、肝血管肉瘤的诊断

肝血管肉瘤诊断主要遵循以下原则:①典型的临床表现:如黄疸、腹水、腹部包块等;②影像学表现:包括超声、CT、MRI，必要时可行数字减影血管造影术(DSA)、核素扫描等;③肿瘤标记物升高:甲胎蛋白(AFP)是经典的肝血管肉瘤肿瘤标记物;④病理学检查:常通过经皮肝穿刺或外科开腹手术获得标本。

但根据上述几条来进行肝血管肉瘤的早期诊断尚存困难。常规的影像学检查有时对一些1～2cm结节性质的判断是很困难的，即便使用造影剂，有时候也难以出现典型的肝血管肉瘤表现。至于AFP，尽管大多数教科书上认为有70%的阳性率，但就笔者的临床经验，AFP在为数不少的肝血管肉瘤患者中处于正常值范围，其阳性率可能低于60%。对于某些患者，AFP处于一个不高不低的水平，更难以判断。而作为肝血管肉瘤诊断金标准的病理活检，大多数患者又难以接受。

因此，要在早期诊断肝血管肉瘤不是很容易，需要一套比较科学、可行的临床诊断路径。

二、肝血管肉瘤的治疗

1．肝血管肉瘤传统治疗策略 传统的恶性肿瘤的治疗策略，包括外科手术、放疗和化疗三种手段。对于肝血管肉瘤，外科手术主要通过肝叶切除术和肝移植术实现。对于单个小病变，上述术式能达到较好疗效。但是，对于许多患者，确诊肝血管肉瘤时仅30%～40%能做根治性治疗，而其他患者由于病灶较大或病灶较多，分散于各叶，常侵袭门静脉，已丧失根治性肝叶切除术的时机。在这种情况下，肝移植术亦不适合，因为这类患者多通过循环系统发生微转移或影像学可见的转移，肝移植术后常规使用的免疫抑制剂，在抑制排斥反应的同时，也抑制机体对肿瘤细胞的免疫监视，肝血管肉瘤极易复发。根据Milan标准，对于满足单个肿瘤直径＜5 cm，多发性肿瘤直径＜3cm和肿瘤总数不超过3个，没有血管和淋巴结侵犯和肝外转移的肝血管肉瘤患者，实施肝移植才是较为明智的选择。而传统的放疗、化疗，因肿瘤的反应率低、副作用大，已逐渐淡出其主流治疗。这使得传统的恶性肿瘤治疗策略在肝血管肉瘤治疗上严重受限。

但随着近年来国际上对肝血管肉瘤生物学特性和分子生物学方面基础研究的不断深入，探索性治疗和临床试验的开展，为这种恶性程度很高的肝血管肉瘤治疗带来了新的希望。

2．微创手术治疗 由于许多肝血管肉瘤患者在确诊时已处于较晚阶段，多丧失施行传统治疗时机。再者，肝血管肉瘤患者多合并肝硬化，其肝功常处于Child－Pugh评分B～C级，传统治疗也具有较大风险。在这样一种背景下，为微创手术局部治疗肝血管肉瘤提供了发展空间。

(1)消融治疗:通过物理方法改变肿瘤的温度或将化学药物注入瘤体，直接作用于肝血管肉瘤组织细胞，使得肝血管肉瘤组织细胞发生凝固性坏死，而周围正常肝组织相对得以保护，从而达到治疗目的。施加的理化因素有很多种，常用的化学药物有无水乙醇、醋酸等，物理方法有冷冻消融、射频消融、超声波消融等。其中经皮酒精消融费用低、易于操作且不良反应小，应用广泛，运用于＜2 cm肝血管肉瘤可达到90% ～100%反应率，3cm肿瘤约70%反应率，5cm肿瘤约50%反应率。射频消融运用也日趋广泛，可经皮、经腹腔镜或经开腹施行。射频消融与经皮乙醇消融相比，总生存率没有显著性差异。近年来消融治疗的效果得到了越来越多的肯定，其地位不断攀升，各有条件的医疗机构亦竞相开展该项目。NCCN在《肝胆恶性肿瘤临床实践指南(Ver2．2009)》中明确指出，对于可以外科手术切除的肝血管肉瘤患者，亦可采取消融术予以治疗，充分肯定了该方法在肝血管肉瘤治疗中的地位。

(2)经动脉灌注化疗栓塞术(TACE):通过导管经血管途径选择性地对肿瘤的供血动脉进行栓塞和(或)灌注化疗药物。常用的栓塞物有碘油、明胶海绵、弹簧圈等。常用的化疗药物有阿霉素、5－氟尿嘧啶、丝裂霉素、链脲霉素等。在正常的肝组织演变为肝血管肉瘤组织的过程中，门静脉供血成分逐渐减少，肝动脉供血成分逐渐增多并逐渐发展为肝血管肉瘤组织的优势供血动脉。这为TACE提供了重要的理论基础，通过使用栓塞剂来阻断肿瘤养分来源，使肿瘤组织丧失血供，从而发生缺血坏死、凋亡等。而化疗药物的使用，与传统的化疗相比，则更具靶向性，相同剂量药物到达肝脏更多且不良反应更少。栓塞剂的使用，使肿瘤组织中的血流速度减慢，化疗药物回到体循环的量减少，可延长化疗药物在肝血管肉瘤组织中的作用时间。一般认为，TACE适用于无法通过手术治疗，肝功能Child－Pugh评分A～B级，没有门静脉栓塞的肝血管肉瘤患者。TACE有助于提高不能手术切除的肝血管肉瘤患者的2年生存率。但近年来，亦有对小肝血管肉瘤患者进行TACE和经皮无水乙醇注射(PEI)联合治疗，其疗效优于单纯PEI治疗;亦有学者倡导将TACE与其他方法联合治疗作为不能切除肝血管肉瘤治疗的首选。

3．药物治疗

(1)索拉非尼:Raf/MEK/ERK信号传导通路在肝细胞癌的发生与发展中发挥着重要作用，Raf激酶在大部分肝细胞癌中过度表达，并能被HBV、HCV感染和有丝分裂生长因子所激活。索拉非尼是一种Raf激酶和受体酪氨酸激酶抑制剂，一方面可靶向作用于肿瘤细胞上的Ser/Thr激酶及TPK，通过抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT－3，以及Raf/MEK/ERK途径中的Ser/Thr激酶，抑制肿瘤细胞增殖;另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中Ser/Thr激酶，抑制肿瘤血管生成。最新的临床试验表明，索拉非尼对晚期肝细胞癌的患者，能起到延长生存期的作用。索拉非尼已被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于晚期肝细胞癌的靶向治疗。但由于其价格昂贵，限制了其临床应用。

(2)生长抑素(SST)及其类似物:SST是一种由D细胞分泌的环状多肽类激素，它对多种内外分泌激素有抑制作用。近年许多研究显示，SST有抑制肿瘤增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的功能。天然SST由于半衰期极短，难以成为理想的临床用药。人工合成的SST类似物，从药代动力学来看，能较理想应用于肝血管肉瘤的治疗中。奥曲肽是第一个人工合成的SST八肽类似物，半衰期明显延长。新近合成的奥曲肽(LAR)和兰瑞肽是长效缓释SST类似物，半衰期进一步延长，具有广泛的临床应用价值。SST类似物能诱导肝血管肉瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管增殖，从而使肿瘤生长受限。Kouroumalis等、Dimitroulopoulos等、Samonakis等报道使用SST类似物的肝血管肉瘤患者比未使用者生存期明显延长，生活质量得以提高。对于合并有肝硬化的肝血管肉瘤患者，使用SST类似物，因其能够降低门静脉压力，减少腹水的形成和消化道出血的风险，从而具有一定的优势。

(3)环氧化酶－2(COX－2)抑制剂:近年来的研究发现，COX－2在肝血管肉瘤起重要的作用。COX－2抑制剂可以通过抑制肝血管肉瘤细胞和基质血管的增殖，降低癌细胞的侵袭性，诱导癌细胞凋亡的发生，从而达到治疗肝血管肉瘤的目的。已有基础研究证实，COX－2抑制剂对于肝血管肉瘤有抑制作用，尽管该药物还缺乏用于肝血管肉瘤治疗的大样本量临床试验，但其仍有不错的应用前景，加之其价格便宜，且有一定的镇痛作用，可能在未来肝血管肉瘤治疗领域会占有一席之地。

(4)性激素类似物:肝血管肉瘤患者的血清中，睾酮水平下降，雌二醇水平升高，癌组织中雌、雄激素受体表达水平升高，而性激素可以调节肝细胞的增殖。由此提出了通过性激素类似物与雌、雄激素受体结合来拮抗性激素对肝血管肉瘤细胞的促增殖作用。在这类药物中，较常应用的是他莫昔芬。对于他莫昔芬是否对肝血管肉瘤有治疗效果，还存在争议，但倾向于反对意见，最新的关于他莫昔芬用于肝血管肉瘤治疗的系统评价亦持不支持使用的态度。其他的性激素类似物目前也没有强有力的证据支持其用于肝血管肉瘤的治疗。

(5)干扰素:干扰素是单核细胞和淋巴细胞发生免疫反应而产生的一种具有多种功能的糖蛋白，具有抗病毒、免疫调节作用和抗增殖作用。干扰素有三大类型，目前用于肝血管肉瘤治疗的以α－干扰素及其亚型最为常见。目前一系列的临床试验认为低到中剂量的干扰素的使用，对于肝硬化患者的癌变预防，以及早期肝血管肉瘤根治术或局部治疗后的预防复发是有益的;但对于晚期肝血管肉瘤患者是否有效尚无定论。大剂量的干扰素能使肿瘤消退，但由于其毒性反应和生存期是否延长并不确定，限制了它的临床使用。

总之，肝血管肉瘤恶性程度高、进展快，临床确诊时多已处于晚期。加强对高危人群的定期筛查，以期提高肝血管肉瘤的早期诊断率，从而得以及时治疗。对于晚期肝血管肉瘤患者，一方面是传统肿瘤三大治疗手段的难以令人满意，另一方面是微创治疗和药物治疗的不断进展。在这样一对矛盾中，多学科联合治疗应作为肝血管肉瘤治疗的理性选择。

4．中医辨证施治 氯乙烯所致肝血管肉瘤的主要因素。肝血管肉瘤是以脏腑气血亏虚为本，气、血、湿、热、瘀、毒互结为标，蕴结于肝，渐成癥积，肝失疏泄为基本病机，以右胁肿硬疼痛、消瘦、食欲不振、乏力，或有黄疸、昏迷等为主要表现的一种恶性疾病。肝血管肉瘤一病，早在《内经》就有类似记载，历代有肥气、痞气、积气之称。(www.xing528.com)

《难经·五十六难·论五脏积病》载:“肝之积名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足。”“脾之积，名曰痞气，在胃脘，覆大如盘，久不愈。令人四肢不收，发黄疸，饮食不为肌肤。”《诸病源候论·积聚病诸候·积聚候》:“脾之积，名曰痞气，在胃脘覆大如盘，久不愈，令人四肢不收，发黄疸，饮食不为肌肤。……诊得脾积，脉浮大而长，饥则减，饱则见肠，起与谷争，累累如桃李，起见于外，腹满呕泄，肠鸣，四肢重，足胫肿厥，不能卧，主肌肉损，……色黄也。”宋代《圣济总录》云:“积气在腹中，久不差，牢固推之不移者，……按之其状如杯盘牢结，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消。”其所描述的症状与肝血管肉瘤近似，对肝血管肉瘤不易早期诊断、临床进展迅速、晚期的恶病质、预后较差等都作了较为细致的观察。

(1)病因病机:肝血管肉瘤病位在肝，但因肝与胆相表里，肝与脾有密切的五行生克制化关系，脾与胃相表里，肝肾同源，故与胆、脾胃、肾密切相关。其病性早期以气滞、血瘀、湿热等邪实为主，日久则兼见气血亏虚，阴阳两虚，而成为本虚标实，虚实夹杂之证。其病机演变复杂，由肝脏本脏自病或由他脏病及于肝，使肝失疏泄是病机演变的中心环节。肝失疏泄则气血运行滞涩，可致气滞、血瘀，出现胁痛，肝大;肝失疏泄则胆汁分泌、排泄失常，出现黄疸、纳差;肝失疏泄，气机不畅，若影响及脾胃之气的升降，则脾胃功能失常，气血生化乏源，见纳差、乏力、消瘦，水湿失于运化而聚湿生痰，湿郁化热，而出现胁痛、肝大;肝失疏泄，气血运行不畅，若影响肺、脾、肾通调水道的功能，则水液代谢失常，出现腹胀大、水肿。故由肝失疏泄可产生气滞、血瘀、湿热等病理变化，三者相互纠结，蕴结于肝，而表现出肝血管肉瘤的多种临床表现。日久则由于病及脾、肾，肝不藏血，脾不统血而合并血证;邪毒炽盛，蒙蔽心包而合并昏迷;肝、脾、肾三脏受病而转为鼓胀。

(2)辨证论治:针对肝血管肉瘤患者以气血亏虚为本，气血湿热瘀毒互结为标的虚实错杂的病机特点，扶正祛邪，标本兼治，以恢复肝主疏泄之功能，则气血运行流畅，湿热瘀毒之邪有出路，从而减轻和缓解病情。治标之法常用疏肝理气、活血化瘀、清热利湿、泻火解毒、消积散结等法，尤其重视疏肝理气的合理运用;治本之法常用健脾益气、养血柔肝、滋补阴液等法。要注意结合病程、患者的全身状况处理好“正”与“邪”，“攻”与“补”的关系，攻补适宜，治实勿忘其虚，补虚勿忘其实。还当注意攻伐之药不宜太过，否则虽可图一时之快，但耗气伤正，最终易致正虚邪盛，加重病情。在辨证论治的基础上应选加具有一定抗肝血管肉瘤作用的中草药，以加强治疗的针对性。

1)肝气郁结

主症:右胁部胀痛，右胁下肿块，胸闷不舒，善太息，纳呆食少，时有腹泻，月经不调，舌苔薄腻，脉弦。

治法:疏肝健脾，活血化瘀。

方药:柴胡疏肝散。

2)气滞血瘀

主症:右胁疼痛较剧，如锥如刺，入夜更甚，甚至痛引肩背，右胁下结块较大，质硬拒按，或同时见左胁下肿块，面色萎黄而黯，倦怠乏力，脘腹胀满，甚至腹胀大，皮色苍黄，脉络暴露，食欲不振，大便溏结不调，月经不调，舌质紫暗有瘀点瘀斑，脉弦涩。

治法:行气活血，化瘀消积。

方药:复元活血汤。

3)湿热聚毒

主症:右胁疼痛，甚至痛引肩背，右胁部结块，身黄目黄，口干口苦，心烦易怒，食少厌油，腹胀满，便干溲赤，舌质红，苔黄腻，脉弦滑或滑数。

治法:清热利胆，泻火解毒。

方药:茵陈蒿汤。

4)肝阴亏虚

主症:胁肋疼痛，胁下结块，质硬拒按，五心烦热，潮热盗汗，头昏目眩，纳差食少，腹胀大，甚则呕血、便血、皮下出血，舌红少苔，脉细而数。

治法:养血柔肝，凉血解毒。

方药:一贯煎。